FLT3
FLT3（Fms-Like Tyrosine Kinase 3），又名 CD135 或 FLK2，是一种 III 型受体酪氨酸激酶 (RTK)，主要在造血干细胞和早期祖细胞表面表达。在生理状态下，FLT3 与其配体 FLT3L 结合，调控血细胞的存活、增殖和分化。然而，FLT3 是急性髓系白血病 (AML) 中突变频率最高的基因（约占 30%）。其突变主要分为两类：内部串联重复 (FLT3-ITD) 和酪氨酸激酶结构域突变 (FLT3-TKD)。其中，ITD 突变破坏了受体的自抑制机制，导致组成性激活，这不仅是 AML 的强效驱动因素，更是公认的预后不良标志，与高复发率和短生存期密切相关。针对 FLT3 的靶向药（如吉瑞替尼、米多斯莫）已成为 AML 标准治疗的基石。
分子机制：ITD 的空间破坏效应
FLT3 的致病机制经典地展示了蛋白结构变异如何解除酶的“自抑制”状态。
- 正常状态：自抑制刹车
FLT3 的膜旁结构域 (Juxtamembrane Domain, JMD) 在空间上向内折叠，物理性地阻挡激酶结构域的活化环（Activation Loop），起到“刹车”作用，防止在无配体时的误激活。 - ITD 突变 (Internal Tandem Duplication)：
这是 AML 中最独特的突变形式。DNA 复制错误导致 JMD 区域的一段序列（3-400 bp 不等）发生串联重复。
后果： 插入的重复序列拉长了 JMD，破坏了其折叠构象，“刹车”失效。FLT3 在没有配体的情况下发生配对、自磷酸化，持续激活下游的 STAT5、RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 通路，导致白血病细胞无限增殖并抑制凋亡。 - TKD 突变 (Tyrosine Kinase Domain)：
最常见的是 D835 位点突变。该位点位于激酶的活化环上，突变使其构象锁定在“开启”状态（Active Conformation）。
临床景观：AML 的预后分水岭
FLT3 突变状态是 AML 诊断时必须第一时间（48-72小时内）明确的“必检项目”，因为它直接决定了患者的风险分层和治疗方案。
| 突变类型 | 特征指标 | 临床意义 |
|---|---|---|
| FLT3-ITD (高负荷) | AR (Allelic Ratio) > 0.5 | 极高危。 复发风险极高，总生存期短。NCCN 指南强烈推荐在诱导缓解后进行异基因造血干细胞移植 (Allo-HSCT)，并联合 FLT3 抑制剂维持治疗。 |
| FLT3-ITD (低负荷) | AR < 0.5 | 中危/高危。 预后受共突变基因影响极大。如果同时伴有 NPM1 突变，预后相对较好；若无 NPM1 突变，预后仍较差。 |
| FLT3-TKD | D835Y 等点突变 | 预后影响不如 ITD 明确，通常被归为中等预后。但对靶向药物同样敏感。 |
治疗策略：抑制剂的代际更迭
FLT3 抑制剂的研发重点在于提高特异性和效力，以克服耐药和减少脱靶毒性。
- 第一代 (多靶点)：米多斯莫 (Midostaurin)、索拉非尼
特点： “泛激酶抑制剂”，特异性差，同时也抑制 KIT, PDGFR 等。
地位： RATIFY 研究证实米多斯莫联合“7+3”化疗能显著改善初治 FLT3 突变 AML 的生存，是首个获批药物。 - 第二代 (高选择性)：吉瑞替尼 (Gilteritinib)、奎扎替尼 (Quizartinib)
特点： 专门针对 FLT3 设计，效力是第一代的 100 倍以上。
分类差异：
- I 型抑制剂 (如吉瑞替尼)： 结合活性构象 (Active state)，对 ITD 和 TKD 均有效。是复发/难治性 AML 的单药标准。
- II 型抑制剂 (如奎扎替尼)： 结合非活性构象 (Inactive state)，仅对 ITD 有效，对 TKD 无效（甚至会导致 TKD 耐药突变筛选）。 - 耐药机制：
使用 II 型抑制剂容易诱导 D835 等激酶域突变（TKD），导致药物无法结合。此时需换用 I 型抑制剂（如吉瑞替尼）。
关键关联概念
- 急性髓系白血病 (AML)： FLT3 突变的主战场。
- FLT3-ITD： 内部串联重复，也是最重要的预后不良因子。
- 吉瑞替尼： 第二代 I 型 FLT3 抑制剂，复发难治首选。
- NPM1： 常与 FLT3 共突变的基因，影响预后分层。
- 微小残留病 (MRD)： 监测 FLT3 突变克隆是否被清除的关键指标。
学术参考文献与权威点评
[1] Nakao M, et al. (1996). Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia.
[学术点评]：发现突变。首次报道了 FLT3 基因的内部串联重复（ITD）现象，揭示了 AML 中最常见的分子遗传学异常，开启了 AML 靶向治疗的研究方向。
[2] Stone RM, et al. (2017). Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：RATIFY 研究。历时数年的里程碑研究，证明在标准“7+3”化疗中加入米多斯莫能显著延长 OS，使该药成为几十年来首个获批治疗 AML 的靶向药。
[3] Perl AE, et al. (2019). Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：ADMIRAL 研究。确立了第二代药物吉瑞替尼在复发/难治性 AML 中的地位，其疗效显著优于挽救性化疗，且能同时克服 ITD 和 TKD 突变。
[4] Daver N, et al. (2019). Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia.
[学术点评]：综述。详细阐述了 I 型和 II 型抑制剂的区别、耐药机制的演变（如 D835 突变的筛选）以及未来联合治疗（如联合 BCL-2 抑制剂）的前景。