ERK
ERK（细胞外信号调节激酶，亦称经典 MAPK）是 RAS/MAPK 级联信号通路的终端效应节点。在人类细胞中，主要由 ERK1（MAPK3）和 ERK2（MAPK1）两种高度同源的亚型组成。作为该通路唯一的“出口”环节，ERK 负责将来自上游 MEK 的磷酸化指令转化为广泛的生物学效应。激活后的 ERK 能磷酸化胞浆内的多种底物，并迅速 核转位，激活包括 MYC、FOS、ELK-1 在内的核心转录因子。在恶性肿瘤中，ERK 的持续激活是驱动细胞失控性增殖、逃避凋亡及介导 旁路激活 耐药的终极生化引擎，因此被视为打破 TKI 耐药瓶颈的关键药靶。
生化逻辑：从双位点磷酸化到核响应
ERK 的激活与下游传导是一个高度受控的生化级联，其活性强度和持续时间决定了细胞最终是增殖、分化还是衰老：
- 双位点磷酸化激活： ERK 需要在高度保守的 TEY基序（苏氨酸 202/酪氨酸 204）上同时被 MEK 磷酸化。这种双磷酸化导致 ERK 构象发生剧烈变化，从而获得激酶活性并促进其二聚化。
- 核转位机制： 活化后的 ERK 从支架蛋白上解离，通过核孔复合体进入细胞核。这一步骤是 促分裂信号 转变为基因表达程序的“惊险一跳”，受多种入核载体（如 Imp7）的调控。
- 反馈回路的“制动器”： ERK 能够反向磷酸化上游的 SOS 和 RAF，削弱信号输入。同时，ERK 诱导 DUSP（双特异性磷酸酶）家族表达，通过去磷酸化实现信号的精准熄灭。在肿瘤中，这种自稳平衡常被破坏。
临床景观：作为“终极出口”的耐药挑战
在精准肿瘤学中，无论上游发生何种变化，MAPK 通路的信号最终都汇聚于 ERK。这使得 ERK 成为肿瘤耐药演进中的“防火墙”：
| 耐药逻辑 | 生化分子特征 | 临床意义 / 对策 |
|---|---|---|
| 逃逸上游封锁 | BRAF 或 MEK 抑制剂治疗后，通过 CRAF 旁路或 MEK 突变重新激活 ERK。 | 这是黑色素瘤对“双靶”方案产生获得性耐药的主要原因。 |
| 反馈环路激活 | 抑制 ERK 会导致对 RTK 的反馈抑制解除，诱发上游信号反弹。 | 要求临床考虑 ERK 抑制剂联合上游抑制剂（如 EGFR 或 SHP2 抑制剂）。 |
| 终端打击潜力 | 针对 ERK1/2 的直接抑制（如 Ulixertinib）。 | 用于治疗 BRAF/MEK 抑制剂耐药后的难治性实体瘤，目前处于临床后期探索。 |
ERK 与肿瘤免疫微环境
作为跨学科的研究热点，ERK 信号不仅调节肿瘤生长，还深远影响着 肿瘤免疫原性：
- 免疫逃逸诱导： 过度激活的 ERK 能够促进 PD-L1 的转录上调，直接介导肿瘤细胞的免疫逃逸。
- T 细胞调节： 在 T 细胞受体（TCR）信号中，ERK 负责调节 T 细胞的活化与分化。然而，肿瘤微环境中的慢性 ERK 刺激常导致 T细胞耗竭。
- 联合免疫治疗逻辑： 抑制 ERK 信号有望在缩小肿瘤体积的同时，通过下调 PD-L1 并协同 PD-1抗体，增强机体抗肿瘤免疫应答。
关键关联概念
- MEK： ERK 唯一的直接激活蛋白激酶。
- DUSP： 负责 ERK 负反馈调节的磷酸酶家族。
- 核转位： ERK 将信号传递至基因组的关键物理步骤。
- Ulixertinib： 目前研发进展最快的 ERK 抑制剂。
学术参考文献与权威点评
[1] Roskoski R Jr. (2012). ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation. Pharmacological Research.
[学术点评]：该综述全面系统地梳理了 ERK 的分子结构与底物全景图，是理解该节点激酶特性的核心文献。
[2] Lavoie H, Therrien M. (2015). The Raf-MEK-ERK pathway: regulation and therapeutic strategies. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：揭示了反馈回路在治疗过程中的动态演变，为开发 ERK 抑制剂提供了深厚的药理学理论支持。
[3] Sullivan RJ, et al. (2018). First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib in Patients with Advanced Solid Tumors. Cancer Discovery.
[学术点评]：临床转化。确立了 ERK 抑制剂在应对 BRAF/MEK 抑制剂耐药后的安全性和初步效力。