DS-8201
DS-8201（通用名：德曲妥珠单抗 / Trastuzumab Deruxtecan，商品名：Enhertu/优赫得）是由第一三共与阿斯利康联合开发的一种针对 HER2 的第三代 抗体偶联药物 (ADC)。该分子结构精密，由人源化抗 HER2 单抗、可裂解四肽连接子以及拓扑异构酶 I 抑制剂载药（DXd）组成。DS-8201 凭借其极高的载药率（DAR ≈ 8）和强效的 旁观者效应，在 2026 年已成为 HER2 阳性及 HER2 低表达乳腺癌二线治疗的绝对标准，并广泛应用于 胃癌、非小细胞肺癌 及泛癌种 HER2 表达肿瘤。
分子机制：高 DAR 与旁观者杀伤的双重革命
DS-8201 的卓越药理活性源于对其 ADC 构件的极致优化，使其在极低抗原丰度的情况下仍能精准诱导细胞死亡。
- 高效载药 (High DAR)： 不同于 T-DM1 约 3.5 的 DAR 值，DS-8201 通过专有的连接子技术实现了 DAR 接近 8 的均一性，使单位数量抗体能递送更多的毒素进入细胞。
- 可裂解连接子稳定性： 四肽连接子在血液循环中极其稳定，但在进入溶酶体后会被高表达的 组织蛋白酶 迅速切割，确保了药效释放的局部性。
- 旁观者效应 (Bystander Killing)： 载药 DXd 具有高度的细胞膜通透性。当 DS-8201 在 HER2 阳性细胞中解体后，游离的载药能弥散至邻近的 HER2 阴性 细胞。这一机制解决了肿瘤异质性导致的治疗逃逸，是治疗 HER2 低表达人群的核心逻辑。
临床图谱：DESTINY 研究系列的统治地位
| 关键试验 | 目标人群 | 2026 临床价值 |
|---|---|---|
| DB-03 | HER2+ 乳腺癌 (二线) | 对比 T-DM1，降低疾病进展风险 72%，确立二线金标准。 |
| DB-04 | HER2-Low 乳腺癌 | 将获益人群扩展至 IHC 1+ 或 2+/FISH(-)，中位 PFS 翻倍。 |
| DB-06 | HER2-Ultra-low | 证明即使在极低水平表达下，ADC 依然优于传统化疗。 |
| DL-02 | HER2 突变 NSCLC | 解决肺癌少见突变用药难题，ORR 接近 50%。 |
治疗策略：ILD 管理与心脏毒性监测
- 间质性肺病 (ILD) 警戒： DS-8201 最具挑战性的毒性。2026 管理共识建议：在治疗前及治疗期间每 6-9 周进行 高分辨率CT。一旦确认 1 级及以上 ILD，必须立即停药并启动糖皮质激素治疗。
- 剂量调整方案： 推荐剂量为 5.4 mg/kg (乳腺癌) 或 6.4 mg/kg (胃癌)。出现 3 级中性粒细胞减少或血小板减少时，应考虑一级减量。
- 心脏安全性： 需每 3 个月监测 LVEF。若 LVEF 下降超过 16% 或低于 40%，需永久停药。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Cortés J, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. NEJM. 2022;386(12):1143-1154.
[点评]：DESTINY-Breast03 研究奠定了其二线治疗的绝对霸主地位，是 ADC 药物史上最重要的头对头试验之一。
[2] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. NEJM. 2022;387(1):9-20.
[点评]：这一里程碑研究开启了“HER2-Low”作为独立临床分型的时代，改变了全球乳腺癌的筛查与治疗版图。