T-DM1
恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine，简称 T-DM1，商品名：赫赛莱/Kadcyla）是全球首个获批用于治疗实体瘤的 抗体偶联药物 (ADC)。该药由靶向 HER2 的人源化单抗（曲妥珠单抗）通过稳定的硫醚连接子（MCC）与微管抑制剂 DM1 共价偶联而成。T-DM1 结合了抗体的靶向特异性与细胞毒性药物的高效杀伤力，通过受体介导的内吞作用在肿瘤细胞内部精确释放毒素。2026 年临床共识将其确立为 HER2 阳性早期乳腺癌患者在新辅助治疗后未达病理完全缓解（non-pCR）时的标准强化辅助治疗方案。
分子机制：溶酶体依赖的精准爆破
T-DM1 的作用机制体现了 ADC 的经典“特洛伊木马”策略：
- 受体介导的内吞： T-DM1 结合 HER2 胞外域 IV，通过受体介导的内吞作用进入细胞形成内吞体。
- 不可切割连接子的特异性： 由于 MCC 连接子不可被蛋白酶切割，药物必须转运至溶酶体。抗体部分被彻底降解后，释放出含有氨基酸残基的活性片段 Lys-MCC-DM1。
- 微管蛋白抑制： DM1 通过结合微管蛋白，抑制微管聚合，使细胞周期阻断在 G2/M 期，诱导凋亡。
- 保留的单抗效应： T-DM1 依然保留了曲妥珠单抗的 ADCC 效应和信号阻断功能。
临床图谱：早期强化的金标准
| 临床地位 | 关键试验 (Evidence) | 2026 临床获益 |
|---|---|---|
| 早期辅助强化 | KATHERINE 研究 | non-pCR 患者术后序贯 T-DM1，疾病复发风险降低 50%。 |
| 转移性二线 | EMILIA 研究 | 显著优于拉帕替尼+卡培他滨，现正逐步被 T-DXd 替代。 |
| 安全性特征 | 临床监测数据 | 血小板减少 ($ \approx 14\% $) 与转氨酶升高是主要不良反应。 |
治疗策略：安全性监控与序贯选择
- 血小板监测： DM1 载药具有显著的巨核细胞毒性，治疗前及每周期必须检查血小板计数。
- 肝脏毒性： 基线有肝功受损者需谨慎。
- 心脏安全性： 继承了曲妥珠单抗的心脏毒性风险，需每 3 个月监测 LVEF。
- ADC 迭代逻辑： 2026 年临床趋势显示，T-DM1 更多集中于早期治愈性阶段，而 T-DXd 则因其“旁观者效应”在晚期及低表达人群中占优。
关键相关概念
HER2 • 抗体偶联药物 (ADC) • T-DXd • KATHERINE 研究 • DM1 载药 • 病理完全缓解 (pCR) • 赫赛汀
学术参考文献 [Academic Review]
[1] von Minckwitz G, et al. (2019). Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2019;380(7):617-628.
[2] Verma S, et al. (2012). Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. The New England Journal of Medicine. 2012;367(19):1783-1791.