TOP1
TOP1（DNA Topoisomerase I），编码DNA 拓扑异构酶 I。在 DNA 的复制、转录和重组过程中，双螺旋结构会被解旋，从而在前方产生巨大的拓扑张力（超螺旋）。TOP1 是解决这一物理难题的关键酶，它通过切断 DNA 双链中的单链，充当“旋转轴”释放扭转张力，然后再将断裂链重新连接。与消耗 ATP 的 TOP2 不同，TOP1 的反应不依赖能量。在肿瘤药理学中，TOP1 是喜树碱类药物（如伊立替康）和新一代抗体偶联药物（如 T-DXd）的核心靶点。这些药物并不抑制 TOP1 的催化活性，而是将其“毒化”，把 TOP1 锁定在与 DNA 结合的中间态，将细胞自身的复制机器转化为致死性的 DNA 双链断裂工具。
分子机制：可控的旋转门
TOP1 的工作机制像一个精密的手术过程，包括切开、旋转和缝合三个步骤，药物正是利用了这一机制的中间环节。
- 受控旋转（Swivel Mechanism）： DNA 复制时，解旋酶在前方开路，导致 DNA 像老式电话线一样缠绕（正超螺旋）。TOP1 识别并包裹 DNA，利用其活性中心的酪氨酸残基（Tyr723）攻击 DNA 磷酸骨架，形成共价的 TOP1-DNA 裂解复合物 (TOP1cc)。这一过程切断了 DNA 单链，允许另一条链绕着缺口旋转，从而释放扭力。
- 界面抑制 (Interfacial Inhibition)： 喜树碱类药物（如伊立替康的活性代谢物 SN-38）是典型的“界面抑制剂”。它们并不阻止 TOP1 切割 DNA，而是像楔子一样插入到 TOP1 和 DNA 的断裂缺口中，阻止 TOP1 对 DNA 进行重新连接（Religation）。
- 复制叉碰撞与致死： 被药物“卡住”的 TOP1cc 本身并不致命。但当 DNA 复制叉（Replication Fork）推进到这个路障时，单链断裂（SSB）会瞬间转化为不可修复的双链断裂 (DSB)，触发严重的 DNA 损伤反应，最终导致细胞凋亡。这也是为何 TOP1 抑制剂对快速分裂的癌细胞杀伤力更大的原因。
临床景观：从化疗基石到 ADC 载荷
TOP1 抑制剂是实体瘤化疗的支柱，近年来随着 ADC 技术的成熟，TOP1 抑制剂作为“核弹头”焕发了新生。
| 疾病/药物 | 作用机制/特点 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 结直肠癌 (CRC) | Irinotecan (伊立替康) | 作为 FOLFIRI 方案的核心成分，伊立替康是晚期结直肠癌的标准一线/二线治疗。需注意 UGT1A1 基因多态性（如 *28）会影响其代谢物 SN-38 的清除，增加严重腹泻和骨髓抑制的风险。 |
| 小细胞肺癌 / 卵巢癌 | Topotecan (拓扑替康) | 一种水溶性喜树碱衍生物，主要用于复发性小细胞肺癌和卵巢癌的二线治疗。 |
| HER2+ / HER2-low 乳腺癌 | T-DXd (DS-8201) | T-DXd 是一种抗体偶联药物（ADC），其载荷 DXd 是一种高效的 TOP1 抑制剂。相比传统化疗，DXd 具有更强的膜穿透性（旁观者效应）和更短的半衰期。T-DXd 在 HER2 阳性和低表达乳腺癌中取得了颠覆性的疗效，取代了微管抑制剂类 ADC。 |
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | Sacituzumab govitecan (SG) | 靶向 Trop-2 的 ADC，其载荷为 SN-38（伊立替康的活性形式）。这是利用 TOP1 抑制剂作为 ADC 毒素的另一成功典范。 |
治疗策略：老树新花
TOP1 抑制剂的研发已经从单纯的小分子化疗药，转向通过 ADC 技术实现精准递送。
- 小分子化疗药：
伊立替康（CPT-11）是前体药，在体内经羧酸酯酶转化为 SN-38，后者的活性是原药的 1000 倍。主要挑战是全身毒性和 UGT1A1 相关的个体差异。 - 新型 ADC 载荷 (Payload)：
传统 ADC（如 T-DM1）多使用微管抑制剂。新一代 ADC（如 T-DXd, Trodelvy）越来越多地选择 TOP1 抑制剂（如 DXd, SN-38）作为载荷。
*优势：
1. 作用机制不同，可克服微管类药物耐药。
2. 许多 TOP1 抑制剂载荷具有旁观者效应，能穿透细胞膜杀伤邻近的抗原阴性细胞，解决肿瘤异质性问题。 - 联合用药：
PARP 抑制剂与 TOP1 抑制剂具有协同致死效应。TOP1 抑制剂产生的单链损伤如果不能修复，会加重对 PARP 通路的依赖，目前正在进行相关的联合临床试验。
关键关联概念
- DNA 超螺旋 (Supercoiling)： TOP1 解决的物理问题。
- 喜树碱 (Camptothecin)： TOP1 抑制剂的天然母体化合物。
- UGT1A1： 决定伊立替康毒性的关键代谢酶。
- T-DXd (DS-8201)： 现代 TOP1 抑制剂应用的巅峰之作。
学术参考文献与权威点评
[1] Wang JC. (1971). Interaction between DNA and an Escherichia coli protein omega. Journal of Molecular Biology.
[学术点评]：发现之源。王二（James Wang）教授首次发现了拓扑异构酶（当时称为 $\omega$ 蛋白），揭示了解决 DNA 缠绕问题的生物学机制，是该领域的开山之作。
[2] Hsiang YH, et al. (1985). Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I. Journal of Biological Chemistry.
[学术点评]：机制突破。首次证明了喜树碱的靶点是 TOP1，并提出了“毒物”机制（trapping mechanism），即药物稳定了酶-DNA 复合物，而非抑制酶的催化活性。
[3] Saltz LB, et al. (2000). Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床里程碑。确立了伊立替康联合 5-FU/LV（IFL 方案，后演变为 FOLFIRI）作为转移性结直肠癌的标准疗法，显著延长了患者生存期。
[4] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：现代应用。DESTINY-Breast04 研究证明，利用新型 TOP1 抑制剂作为载荷的 ADC 药物（T-DXd），在 HER2 低表达乳腺癌中同样有效，拓展了 TOP1 抑制剂的临床边界。
[5] Pommier Y. (2006). Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：权威综述。Yves Pommier 系统阐述了 TOP1 抑制剂的界面抑制机制、耐药机理以及除喜树碱之外的新型抑制剂（如茚并异喹啉）的开发前景。