ATM基因

ATM 基因（Ataxia-Telangiectasia Mutated Gene）是一种位于人类 11 号染色体（11q22.3）上的关键抑癌基因，编码一种属于 PI3K 相关激酶家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在 2025 年的精准肿瘤学中，ATM 基因已从单纯的遗传性疾病相关基因转变为评估 DNA 损伤修复（DDR）功能及指导 PARP 抑制剂用药的核心标志物。随着 PROfound 等研究的深入，ATM 突变已被证明是晚期前列腺癌等癌种对奥拉帕利产生反应的重要预测指标，其作为“细胞协同传感器”的地位在 2025 年的临床诊断中得到了进一步强化。

ATM 基因
ATM Gene

ATM DNA 损伤响应的核心传感器
染色体位置	11q22.3
蛋白功能	蛋白激酶 (DDR 启动)
典型综合征	毛细血管扩张性共济失调
关键突变等级	致病性变异 (Class 5)
临床获益药物	奥拉帕利 等 PARPi

生物学功能与 DDR 路径

ATM 蛋白是细胞应对 DNA 双链断裂（DSB）的早期响应者。当 DNA 发生损伤时，ATM 激酶被激活并磷酸化一系列底物（如 p53、BRCA1、Chk2），从而启动细胞周期检查点停滞、DNA 修复或凋亡程序。

[Image showing ATM kinase activating p53 and Chk2 in response to DNA damage]

2025 年临床意义评估

ATM 基因的突变可分为胚系（Germline）和体系（Somatic）两类，其在 2025 年的临床诊断中具有双重重要性：

ATM 突变的临床影响对比 (2025 版)

突变情形	临床表现 / 综合征	2025 年临床处置标准
**纯合/复合杂合**	毛细血管扩张性共济失调 (A-T)	罕见遗传病。需严格规避电离辐射，监测继发性恶性肿瘤风险。
**单等位基因突变**	增加乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌风险	指导高危人群早期筛查。在转移性去势抵抗性前列腺癌中，是 PARPi 用药依据。

2025 年核心研究进展

1. **PARP 抑制剂的靶向指征**：基于 PROfound 研究的长期数据，ATM 突变（特别是致病性体细胞突变）已被确认为前列腺癌患者从 **奥拉帕利** 治疗中获益的关键生物标志物，尽管其敏感性可能略低于 BRCA 突变。
2. **ATR 抑制剂的协同开发**：2025 年的多项临床试验正在评估 ATM 缺陷肿瘤对 ATR 抑制剂的敏感性。由于 ATM 与 ATR 存在功能补偿，ATM 缺失的肿瘤表现出对 ATR 抑制的极度脆弱。
3. **放疗增敏研究**：利用 ATM 抑制剂作为放疗增敏剂，在局部晚期实体瘤的精准放疗中展现出巨大的临床转化潜力。

参考文献

• [1] **Shiloh Y**, Ziv Y. The ATM protein kinase: regulating the cellular response to genotoxic stress. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2013 (updated 2025).
• [2] **de Bono J**, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2020 (2025 Clinical Update).
• [3] **NCCN Guidelines 2025**. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic.

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