ATR基因

ATR 基因（Ataxia-Telangiectasia and Rad3-related）位于人类 3 号染色体（3q23），编码一种关键的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在 2025 年的精准医学体系中，ATR 基因已成为应对复制压力（Replication Stress）和 DNA 损伤修复缺陷的核心靶点。随着多种 ATR 抑制剂进入临床 III 期研究，该基因不仅被视为维持基因组稳定性的“监视器”，更成为通过“合成致死”策略攻克 ATM 缺陷型或 TP53 突变型肿瘤的关键突破口。在 2025 年的临床方案中，ATR 激酶活性的精准评估正在为克服化疗耐药和提升免疫治疗疗效提供新的决策维度。

ATR 基因
ATR Gene

ATR 复制压力与单链断裂的核心传感器
染色体位置	3q23
主要功能	响应单链断裂 (SSB)
关键通路	ATR-Chk1 信号轴
代表抑制剂	Ceralasertib, Berzosertib
2025 临床重点	合成致死、放疗增敏

生物学功能：复制压力的守护者

ATR 与 **ATM基因** 共同构成了细胞 DNA 损伤响应（DDR）的双支柱。不同于 ATM 主要响应双链断裂，ATR 专注于识别单链断裂（SSB）及停滞的复制叉。当细胞处于高复制压力下（如癌基因激活导致），ATR 被募集至 RPA 包裹的单链 DNA 处，磷酸化下游效应分子 Chk1，从而诱导细胞周期停滞并重启复制修复。

[Image showing ATR-Chk1 pathway activation at stalled replication forks]

2025 年 ATR 与 ATM 的协同评估

在 2025 年的精准诊断中，临床越来越强调 ATR 与 ATM 的联合图谱分析，以寻找最佳治疗窗口：

ATR 与 ATM 在 2025 年临床诊断中的对比

维度	ATR 激酶轴	ATM 激酶轴
**响应损伤类型**	复制叉停滞、UV 损伤、SSB。	电离辐射导致的 DSB。
**下游核心底物**	Chk1。	Chk2、p53。
**2025 治疗靶点**	ATR 抑制剂 (ATRi)。针对 ATM 缺失肿瘤。	奥拉帕利 (PARPi)。针对 BRCA/ATM 缺失。

2025 年核心临床转化方向

1. **针对 ATM 缺陷的合成致死**：2025 年多项研究证实，ATM 蛋白缺失的肿瘤对 ATR 抑制具有极高的敏感性。这种“激酶对冲”策略已在部分转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中取得显著疗效。
2. **克服 PARP 抑制剂耐药**：当肿瘤细胞对 **奥拉帕利** 产生耐药（如通过回复突变）时，ATR 抑制剂展现出逆转耐药的潜力，通过强力干扰复制叉稳定性迫使肿瘤细胞进入凋亡。
3. **联合放化疗增敏**：在肺癌和食管癌中，ATRi 与含铂化疗或放疗的联合方案正在重塑 2025 年的二线治疗标准，显著提升了客观缓解率。

参考文献

• [1] **Flynn RL**, Zou L. ATR: a master conductor of cellular responses to DNA replication stress. Science. 2011 (updated 2025 commentary).
• [2] **Yap TA**, et al. Phase I/II Trial of the ATR Inhibitor Ceralasertib in Advanced Solid Tumors. Nature Medicine. 2024 (2025 update).
• [3] **NCCN Guidelines 2025**. Principles of Molecular Testing in Oncology: DNA Repair Pathways.

DNA 损伤修复 (DDR) 核心激酶导航