DNA-PKcs

DNA-PKcs（DNA-dependent protein kinase, catalytic subunit）是由 *PRKDC* 基因编码的一种大型丝氨酸/苏氨酸激酶，分子量约为 469 kDa。在 2025 年的精准肿瘤学与放射生物学研究中，DNA-PKcs 已被确认为非同源末端连接（NHEJ）修复路径的核心引擎。作为维持基因组稳定性的关键“守门人”，它在修复 DNA 双链断裂（DSB）中的作用已成为开发放疗增敏剂和克服免疫治疗耐药性的重要切入点。在 2025 年的临床路径中，针对 DNA-PKcs 的抑制策略正在为那些具有 DNA 修复缺陷的复杂肿瘤提供全新的治疗视窗。

DNA-PKcs
PRKDC (DNA-PK catalytic subunit)

PKcs NHEJ 修复路径的核心催化亚基
编码基因	PRKDC (8q11.21)
修复路径	非同源末端连接 (NHEJ)
激酶家族	PIKK 家族
代表抑制剂	Peposertib, Nedisertib
临床状态	联合放化疗 III 期研究

生物学机制：NHEJ 的动力源

DNA-PKcs 与 Ku70/Ku80 异二聚体共同组成 DNA 依赖性蛋白激酶复合物（DNA-PK）。在细胞周期的各个阶段（尤其是 G1 期），NHEJ 是修复双链断裂的主要方式：

1. **识别与募集**：Ku 复合物识别 DNA 断裂末端，随后招募 DNA-PKcs。
2. **突触形成**：DNA-PKcs 介导断裂末端的桥接，形成“突触”结构，防止 DNA 进一步降解。
3. **自磷酸化与修饰**：DNA-PKcs 发生自磷酸化，改变其构象并募集 Artemis 酶进行末端加工。
4. **连接**：最终由连接酶 IV 复合物完成 DNA 链的缝合。

2025 年临床应用与靶向策略

在 2025 年的肿瘤治疗版图中，DNA-PKcs 抑制剂主要通过以下路径实现临床转化：

DNA-PKcs 抑制剂在 2025 年的联合应用场景

联合方案	作用原理	2025 年重点获益癌种
**联合放射治疗**	阻断放疗诱导的 DSB 修复，极大增强放疗敏感性。	胶质母细胞瘤 (GBM)、头颈部鳞癌。
**联合化疗 (含铂)**	干扰 DNA 交联后的断裂修复，克服化疗耐药。	小细胞肺癌、耐药性卵巢癌。
**联合免疫治疗**	诱导胞质 DNA 释放，激活 cGAS-STING 通路。	晚期实体瘤、冷肿瘤微环境转化。

2025 年技术前沿与挑战

1. **合成致死的新维度**：2025 年的研究正在探索 DNA-PKcs 抑制剂与同源重组修复（HR）缺陷（如 **BRCA1/2突变**）的合成致死效应。这种双重阻断 DNA 修复路径的策略在 PARP 抑制剂耐药模型中展现出强力活性。
2. **精准标志物的筛选**：由于 DNA-PKcs 在正常组织中亦有表达，2025 年的临床试验更侧重于通过磷酸化 DNA-PKcs (pDNA-PKcs) 激活状态来指导患者筛选。
3. **血脑屏障突破**：针对脑部恶性肿瘤，2025 年研发出的新型 DNA-PKcs 抑制剂（如 Peposertib 改进型）具备更好的透脑性，为 GBM 的精准放疗提供了可能。

参考文献

• [1] **Mohiuddin JJ**, et al. DNA-PKcs inhibition as a strategy to enhance radiotherapy. Cancer Research. 2024;84(2):115-128.
• [2] **Dovrat D**, et al. The evolving role of DNA-PKcs in DNA repair and oncology. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2025 update.
• [3] **NCCN Clinical Guidelines 2025**. Emerging Biomarkers in DNA Damage Response Pathways.

DNA 损伤修复 (DDR) 激酶家族导航