查看“Tanespimycin”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[坦螺旋霉素]]</strong>（<strong>[[Tanespimycin]]</strong>），化学名称为 <strong>[[17-AAG]]</strong>（17-烯丙胺基-17-去甲氧基格尔德霉素），是由 <strong>[[百时美施贵宝]]</strong>（BMS）与 <strong>[[Kosan Biosciences]]</strong> 联合开发的一种首创（First-in-class）<strong>[[Hsp90 抑制剂]]</strong>。该药物是天然抗生素 <strong>[[格尔德霉素]]</strong> 的半合成衍生物，旨在保留抗肿瘤活性的同时降低肝毒性。通过阻断 <strong>[[Hsp90]]</strong> 的 ATP 酶活性，<strong>[[坦螺旋霉素]]</strong> 诱导多种对肿瘤生存至关重要的“客户蛋白”发生降解。在临床研究中，该药物在 <strong>[[多发性骨髓瘤]]</strong> 和 <strong>[[HER2 阳性乳腺癌]]</strong> 的治疗中展现出显著的协同增效作用，尽管受限于制剂稳定性和复杂的药代动力学，它仍为后续 <strong>[[蛋白质降解疗法]]</strong> 的发展奠定了理论基础。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">坦螺旋霉素 (Tanespimycin)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">17-AAG · 首个 Hsp90 抑制剂 · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Chemical: 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶点：<strong>[[Hsp90]]</strong> (ATP 酶)</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;"><strong>[[Entrez]]</strong>ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3320 (<strong>[[HSP90AA1]]</strong>)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[UniProt]]</strong></th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P07900</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">585.7 g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学分类</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">苯醌安沙霉素</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">静脉滴注 (IV)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发状态</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #f59e0b;">临床 III 期 (终止)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">关键毒性</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">肝损伤 / 胃肠道反应</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：分子伴侣周期的拦截</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[坦螺旋霉素]]</strong> 通过干扰 Hsp90 的分子伴侣功能，系统性地瓦解肿瘤细胞的蛋白稳态：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">竞争性结合：该分子以极高的亲和力结合在 <strong>[[Hsp90]]</strong> 的 N-末端 ATP 结合袋中。由于 Hsp90 必须通过水解 ATP 获取能量以完成蛋白质折叠循环，这一结合使 Hsp90 锁定在非活性状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">客户蛋白降解：肿瘤驱动蛋白（<strong>[[客户蛋白]]</strong>）如 <strong>[[HER2]]</strong>、<strong>[[AKT]]</strong>、<strong>[[BCR-ABL]]</strong> 和突变型 <strong>[[p53]]</strong> 在失去 Hsp90 的保护后，会因构象错误被 <strong>[[E3 泛素连接酶]]</strong> 识别，随后通过 <strong>[[泛素-蛋白酶体途径]]</strong> 被降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">多通路协同抑制：由于 Hsp90 监管着涉及细胞周期、凋亡及血管生成的上百种蛋白质，坦螺旋霉素具有“全局性”抑制效应，可同时关闭多条促癌信号通路。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床研究产出矩阵</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">评价领域</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">联合方案</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键客观发现</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[多发性骨髓瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[硼替佐米]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在复发/难治性患者中展现出客观缓解获益，旨在克服 <strong>[[蛋白酶体抑制剂]]</strong> 的耐药性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[乳腺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[曲妥珠单抗]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 HER2 阳性且既往治疗进展的患者中，通过降解 HER2 蛋白重新恢复 <strong>[[靶向治疗]]</strong> 的敏感性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">全人群观察。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见 3 级以上不良反应为 <strong>[[ALT/AST 升高]]</strong>（肝毒性）及严重的疲劳与胃肠道毒性。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从“广谱打击”到“耐药逆转”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[坦螺旋霉素]]</strong> 的开发为肿瘤系统性治理提供了重要参考：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">逆转耐药价值：其最核心的临床定位在于处理由于单一靶点驱动蛋白上调引起的耐药。通过物理降解蛋白质而非单纯阻断活性，它能有效应对突变引起的 <strong>[[激酶抑制剂]]</strong> 逃逸。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">肝功能全程监测：由于 <strong>[[17-AAG]]</strong> 在代谢过程中可能产生醌类活性代谢物，治疗期间必须建立严格的 <strong>[[肝功能评价]]</strong> 机制，对于黄疸或酶学指标激增者应立即停药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">制剂改良趋势：由于坦螺旋霉素的水溶性极差，临床上需使用特殊溶媒，这增加了输注风险。后续药物如 <strong>[[阿尔vespimycin]]</strong> 针对此点进行了化学结构优化。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Hsp90]]</strong>：维持肿瘤蛋白质组学稳定性的“伴侣”靶点。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[格尔德霉素]]</strong>：天然苯醌安沙霉素类抗生素，具有极强肝毒性。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[17-DMAG]]</strong>：坦螺旋霉素的水溶性升级版衍生物。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[客户蛋白]]</strong>：指依赖 Hsp90 折叠的特定肿瘤蛋白。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Richardson PG, et al. (2011).</strong> <em>Tanespimycin and bortezomib combined in patients with relapsed or relapsed-and-refractory multiple myeloma.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项 II 期研究证实了 Hsp90 抑制剂联合蛋白酶体抑制剂在末线骨髓瘤中的独特疗效。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Modi S, et al. (2011).</strong> <em>Combination of Tanespimycin and Trastuzumab in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：总结了该药物如何通过强制降解 HER2 受体来逆转靶向药物耐药的生物学逻辑。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            坦螺旋霉素 (Tanespimycin) 研究生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Hsp90]]</strong>•<strong>[[HER2]]</strong>•<strong>[[AKT]]</strong>•<strong>[[BCR-ABL]]</strong>•<strong>[[p53]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">后续迭代</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[阿尔vespimycin]]</strong> (17-DMAG)•<strong>[[Ganetespib]]</strong>•<strong>[[Onalespib]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[百时美施贵宝]]</strong>•<strong>[[Kosan]]</strong>•<strong>[[FDA]]</strong>•<strong>[[NCI]]</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿方向</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[克服T790M耐药研究]]</strong>•<strong>[[Hsp90-ADC载荷探索]]</strong>•<strong>[[小分子降解剂PROTAC]]</strong>•<strong>[[多靶点蛋白稳态干预]]</strong></td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>