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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>TAK1</strong>（TGF-beta Activated Kinase 1），由 <strong>MAP3K7</strong> 基因编码，是丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶（MAP3K）家族中的核心成员。作为一种<strong>[[泛素依赖性激酶]]</strong>，TAK1 是连接 Toll 样受体（TLR）、白介素-1 受体（IL-1R）、肿瘤坏死因子受体（TNFR）及 <strong>[[RANK]]</strong> 信号通路的关键交汇点。它通过感应 <strong>[[TRAF6]]</strong> 介导的 K63 型多泛素链而活化，随后通过磷酸化级联反应同时激活 <strong>NF-κB</strong>、<strong>JNK</strong> 和 <strong>p38 MAPK</strong> 通路。在 2026 年的分子肿瘤学共识中，TAK1 被视为调节细胞存活与凋亡平衡的“门控蛋白”，其异常活化是肿瘤产生化疗耐药和发生炎症相关性转移的重要诱因。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TAK1</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">MAP3K7 | TGF1a | MEKK7</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 8px;">
                    TAK1 复合体激活级联示意
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">MAP3K 家族 / 泛素结合 / 核心枢纽</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6885</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6859</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">O43318</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~67 kDa</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体定位</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6q15</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：泛素化的磷酸化转换器</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TAK1 的活性并不直接依赖于配体结合，而是通过组装高阶蛋白质复合体实现的信号转导：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>复合体组装 (TAK1-TABs)：</strong>
            TAK1 通常与结合蛋白 <strong>TAB1、TAB2 或 TAB3</strong> 形成复合物。TAB2/3 含有泛素结合结构域（NZF），能够特异性识别由 <strong>[[TRAF6]]</strong> 产生的 K63 型多泛素链。这种识别作用将 TAK1 招募至受体复合物支架上，通过自身磷酸化实现激活。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>IKK 复合体的活化：</strong>
            活化的 TAK1 磷酸化 IκB 激酶（IKK）复合体中的 IKKβ。这导致 IκB 降解，释放 <strong>NF-κB</strong> 进入核内，开启促进细胞存活和炎症反应的基因程序。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MAPK 级联启动：</strong>
            同时，TAK1 磷酸化 MKK4/7（激活 <strong>[[JNK]]</strong>）和 MKK3/6（激活 <strong>p38</strong>）。在破骨细胞中，这一分支对于 <strong>[[NFATc1]]</strong> 的诱导和 <strong>[[MMP14]]</strong> 的表达至关重要。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞死亡屏障：</strong>
            TAK1 信号被认为是一种主要的抗凋亡屏障。当 TAK1 被抑制或缺失时，TNFR 信号会从存活途径转向 <strong>[[Caspase-8]]</strong> 介导的凋亡或 <strong>[[RIPK1]]</strong> 介导的程序性坏死。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">临床相关疾病与病理特征</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">TAK1 分子表现</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">临床意义 (2026共识)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TAK1 持续高表达，介导对 <strong>[[吉西他滨]]</strong> 的耐药性。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TAK1 抑制剂与化疗联用可显著增加肿瘤细胞的死亡率。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[类风湿性关节炎]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">滑膜细胞中 TAK1 过度活化，产生大量 IL-6 和 MMPs。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">是导致关节软骨进行性破坏的核心生化驱动者。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[骨髓增生异常]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAP3K7 缺失可导致造血干细胞凋亡。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">反映了 TAK1 在维持正常造血稳态中的不可替代性。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗策略与靶向干预</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            干预 TAK1 信号通路已成为克服实体瘤多药耐药的新路径：
            <br>1. <strong>小分子抑制剂：</strong> 如 Takinin（5Z-7-Oxozeaenol 类似物），通过特异性结合 TAK1 的 ATP 结合口袋。2026 年的研究侧重于开发具备更高组织选择性的第二代 TAK1 抑制剂，以减少对肝脏和免疫系统的脱靶毒性。
            <br>2. <strong>化疗增敏策略：</strong> TAK1 抑制剂被广泛探索作为<strong>[[吉西他滨]]</strong>或 5-FU 的辅助药物，通过切断癌细胞的应激存活通路，将“促存活”信号转化为“促死亡”信号。
            <br>3. <strong>免疫微环境调控：</strong> 在 <strong>[[骨转移瘤]]</strong> 模型中，抑制 TAK1 可同时阻断癌细胞的侵袭力及破骨细胞的活性，具有双重治疗潜力。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[TAB1/2/3]]：</strong> TAK1 的必需调控亚基，负责识别泛素信号并将激酶定位至特定复合体。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[IKK复合体]]：</strong> TAK1 下游最直接的效应物，直接调控 NF-κB 的活化。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[K63多泛素化]]：</strong> TAK1 活化的“通行证”，由 <strong>[[TRAF6]]</strong> 或 cIAP 家族成员催化形成。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[细胞命运分选]]：</strong> 描述 TAK1 在决定细胞是走向炎症存活还是凋亡/坏死中的核心角色。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[MAP3K7]]：</strong> TAK1 的基因名称，其表达水平常被用作肿瘤侵袭性的生物标志物。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wang C, et al. (2001).</strong> <em>TAK1 is a ubiquitin-dependent kinase of MKK and IKK.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2001;412(6844):346-51.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项具有里程碑意义的研究首次揭示了 TAK1 活化对泛素链的依赖性，奠定了泛素化介导非降解信号转导的基础。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Mihaly SR, et al. (2026 update).</strong> <em>TAK1 control of cell death, inflammation, and cancer.</em> <strong>[[Cell Death & Differentiation]]</strong>. 2026.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：2026年最新综述。详尽论述了 TAK1 作为治疗靶点在克服胰腺癌化疗耐药方面的临床转化潜力。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            TAK1 (MAP3K7) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接激活者</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TRAF6]] • [[TAB2]] • [[TAB3]] • [[MyD88]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">效应通路</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NF-κB]] • [[JNK]] • [[p38 MAPK]] • [[MKK4/7]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床关联</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[吉西他滨耐药]] • [[炎症诱导癌症]] • [[破骨细胞活化]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>