MyD88
MyD88（Myeloid Differentiation Primary Response 88），由 MYD88 基因编码，是天然免疫和炎症信号转导中不可或缺的通用接头蛋白。作为 Toll 样受体（TLR）和白介素-1 受体（IL-1R）家族的核心适配器，MyD88 负责将胞外病原体识别信号传递至胞内 TRAF6 及 NF-κB 通路。在临床医学中，MyD88 的功能缺陷会导致严重的先天性免疫缺陷，而其激活性突变（如 L265P）则是多种 B 细胞淋巴瘤（尤其是 Waldenström 巨球蛋白血症）的驱动核心。2026 年的分子肿瘤学共识将 MyD88 视为血液肿瘤精准靶向治疗的关键分子哨点。
分子机制：Myddosome 复合物的组装
MyD88 通过其独特的双结构域设计（N 端的死亡结构域 DD 和 C 端的 TIR 结构域），发挥分子桥梁的作用：
- TIR-TIR 互作： 当 TLRs（除 TLR3 外）或 IL-1R 被激活后，受体的胞内 TIR 结构域招募 MyD88 的 TIR 结构域，实现膜表面的初步定位。
- Myddosome 形成： 招募后的 MyD88 通过其死亡结构域（DD）募集 IRAK 家族激酶（如 IRAK4、IRAK1、IRAK2），组装成被称为 Myddosome 的高阶多聚体复合体。
- 下游级联激活： IRAK 激酶级联活化并招募 TRAF6，随后通过 TAK1 复合体激活 NF-κB 通路（诱导前炎因子表达）及 MAPK 通路（JNK, p38）。
- 突变驱动逻辑： 在淋巴瘤中，L265P 突变发生于 TIR 结构域，增强了 MyD88 的自发聚体能力，导致在无配体刺激下持续激活下游生存信号。
临床相关疾病与病理特征表格
| 疾病类型 | MyD88 分子特征 | 临床获益/现状 (2026) |
|---|---|---|
| 华氏巨球蛋白血症 (WM) | 超过 90% 的患者存在 L265P 激活性突变。 | 诊断的金标准指标；对 BTK 抑制剂高度敏感。 |
| ABC型弥漫大B淋巴瘤 | 约 30% 携带 MyD88 突变，伴随 CD79B 协同突变。 | 预后较差的标志，需联合免疫化疗。 |
| 先天性 MyD88 缺陷症 | 常染色体隐性遗传的功能缺失突变。 | 极易发生严重的反复化脓性细菌感染（如肺炎球菌）。 |
治疗管理与靶向干预前沿
2026 年针对 MyD88 异常信号的治疗已由间接抑制转向直接阻断：
1. BTK 抑制剂协同： 针对 L265P 突变，伊布替尼（Ibrutinib）及其二代药物通过阻断由 MyD88 驱动的下游 BCR 交叉信号发挥疗效。
2. IRAK4 抑制剂： 由于 IRAK4 是 Myddosome 的核心激酶，高选择性 IRAK4 抑制剂正在临床试验中用于治疗耐药性 B 细胞淋巴瘤。
3. MyD88 二聚化抑制剂： 2026 年的前沿研究侧重于开发小分子抑制剂，直接破坏 TIR 结构域的物理二聚化，旨在从源头切断病理性信号流。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Medzhitov R, et al. (1998/2024 updated). MyD88 is an adaptor protein in the hToll/IL-1 receptor family signaling pathways. Molecular Cell.
[学术点评]：该项基石文献首次确证了 MyD88 在天然免疫应答中的接头作用。
[2] Treon SP, et al. (2012/2026 update). MYD88 L265P somatic mutation in Waldenström's macroglobulinemia. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该项里程碑式的临床研究彻底改变了血液肿瘤的分子分类，并直接推动了靶向药物的临床应用。