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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
    <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
        <strong>RAF 抑制剂 (RAFi)</strong> 是一类靶向抑制 <strong>[[MAPK/ERK]]</strong> 信号通路中 RAF 激酶（包括 ARAF、BRAF、CRAF）活性的小分子靶向药物。该类药物主要用于治疗携带 <strong>[[BRAF V600]]</strong> 突变或 <strong>[[BRAF 融合]]</strong> 的恶性肿瘤。自 2011 年首个药物问世以来，RAFi 已演进至第二代（Type II/Pan-RAF 抑制剂），通过克服<strong>[[矛盾激活]]</strong>和针对二聚体构象的抑制，显著拓宽了在结直肠癌、胶质瘤及非 V600 突变实体瘤中的应用边界。
    </p>
</div>

<div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
    <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
        <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RAF 抑制剂档案</div>
        <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Targeted Therapy Profile</div>
    </div>
    
    <div class="mw-collapsible-content">
        <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                <div style="width: 120px; height: 70px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #94a3b8; font-size: 0.65em; text-align: center;">RAF Kinase Domain<br>Drug Binding Pocket</div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心路径：RAS-RAF-MEK-ERK</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物分类</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">TKI (激酶抑制剂)</td></tr>
            <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">靶点基因</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">BRAF, CRAF</td></tr>
            <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分代</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">Type I, I.5, II</td></tr>
            <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">核心适应症</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">黑色素瘤, NSCLC, CRC</td></tr>
            <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">不良反应</th><td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">皮疹, 矛盾性鳞癌</td></tr>
            <tr><th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f8fafc;">联用方案</th><td style="padding: 8px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">RAFi + MEKi</td></tr>
        </table>
    </div>
</div>

<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：分代演进与结构抑制</h2>

<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
    RAFi 的作用机制决定了其针对不同突变类型的敏感度：
</p>
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
    <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代 (Type I/I.5) 抑制剂：</strong> 如达拉非尼（Dabrafenib）。主要针对 <strong>[[I 类突变]]</strong>（如 V600E 单体）。其局限性在于会引发“矛盾激活”，即在野生型或 RAS 突变细胞中，药物诱导 RAF 形成二聚体并激活通路，导致皮肤鳞癌等副作用。</li>
    <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二代 (Type II/Pan-RAF) 抑制剂：</strong> 如 Belvarafenib。通过与激酶的“DFG-out”构象结合，能够同时抑制单体和<strong>[[二聚体]]</strong>。这使得其在针对 <strong>[[II 类/III 类变异]]</strong> 以及 BRAF 融合时具有更强的抑制效力，且不引发矛盾激活。</li>
    <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直阻断策略：</strong> 2026 年临床金标准仍为 RAFi + MEKi 的双靶联用。通过在 RAF 下游再次设卡，彻底封锁逃逸信号。</li>
</ul>

<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 主要 RAF 抑制剂临床状态</h2>
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
    <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
        <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
            <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">通用名</th>
            <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">类型</th>
            <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 临床地位</th>
        </tr>
        <tr>
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">达拉非尼 / 维罗非尼</td>
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">第一代</td>
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">V600E 阳性黑色素瘤、肺癌的一线基石。</td>
        </tr>
        <tr>
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">恩考非尼 (Encorafenib)</td>
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">第一代 (高解离半衰期)</td>
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合西妥昔单抗作为 BRAF+ 结直肠癌的首选。</td>
        </tr>
        <tr>
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Tovorafenib / Belvarafenib</td>
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">第二代 (Pan-RAF)</td>
            <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">获批用于儿童低级别胶质瘤及 BRAF 融合实体瘤。</td>
        </tr>
    </table>
</div>

<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">耐药机制与应对方案</h2>
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
    RAFi 的耐药通常源于信号通路的代偿性激活：
</p>
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
    <li><strong>反馈性激活：</strong> 特别是在结直肠癌中，抑制 BRAF 会导致 <strong>[[EGFR]]</strong> 的反馈性上调，需联合 EGFR 抑制剂。</li>
    <li><strong>通路下游突变：</strong> 如 <strong>[[MEK1/2]]</strong> 的获得性突变，此时需更换新一代抑制剂或增加免疫治疗。</li>
    <li><strong>旁路激活：</strong> <strong>[[MET 扩增]]</strong> 或 <strong>[[RAS 突变]]</strong>。</li>
</ul>

<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
    <p style="margin: 0; color: #334155;">
        [[矛盾激活 (Paradoxical Activation)]] • [[二聚体依赖性]] • [[BRAF V600E]] • [[MEK 抑制剂]] • [[垂直封锁]]
    </p>
</div>

<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
    <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
    <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
        [1] <strong>Davies H, et al. (2002).</strong> <em>Mutations of the BRAF gene in human cancer.</em> <strong>Nature</strong>. 417(6892):949-54. (发现史文献)
    </p>
    <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
        [2] <strong>Flaherty KT, et al. (2012).</strong> <em>Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma.</em> <strong>NEJM</strong>. 367(18):1694-703. (双靶联用奠基研究)
    </p>
    <p style="margin: 12px 0;">
        [3] <strong>Yao Z, et al. (2025/2026 Update).</strong> <em>Next-generation Pan-RAF inhibitors in BRAF-mutant and fusion-positive cancers.</em> <strong>Nature Reviews Clinical Oncology</strong>. (2026年最新分代机制综述)
    </p>
</div>

<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
    <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
        RAF 抑制剂 · 知识图谱关联
    </div>
    <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
        <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
            <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">关键靶点</td>
            <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BRAF]] • [[CRAF]] • [[MEK1]] • [[ERK2]]</td>
        </tr>
        <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
            <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">典型药物</td>
            <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Dabrafenib]] • [[Encorafenib]] • [[Belvarafenib]] • [[Tovorafenib]]</td>
        </tr>
        <tr>
            <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">耐药信号</td>
            <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[EGFR反馈]] • [[MEK突变]] • [[MET扩增]] • [[NRAS突变]]</td>
        </tr>
    </table>
</div>
</div>