查看“RAF”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>RAF</strong> 激酶家族是一类具有丝氨酸/苏氨酸特异性的蛋白激酶，作为 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 信号级联通路中的关键 <strong>[[MAPKKK]]</strong>。该家族包含三个高度同源的成员：<strong>ARAF</strong>、<strong>BRAF</strong> 和 <strong>CRAF</strong>（Raf-1）。RAF 激酶通过识别并结合膜结合态的 <strong>[[RAS-GTP]]</strong> 被激活，进而通过磷酸化下游的 <strong>[[MEK]]</strong> 激酶启动促增殖信号。在精准肿瘤学中，<strong>[[BRAF V600E]]</strong> 突变是黑色素瘤、甲状腺癌及部分肺癌的核心致癌驱动力，而针对 RAF 的抑制剂开发揭示了复杂的 <strong>[[二聚化]]</strong> 调控及 <strong>[[矛盾激活]]</strong> 机制，这直接推动了当代“BRAF + MEK”双靶联合治疗范式的确立。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RAF 家族 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Kinase Cascade Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:RAF_Protein_Structure.png|100px|RAF 蛋白结构域]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">MAPK 级联的中枢引擎</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">异构体</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">ARAF, BRAF, CRAF (Raf-1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">上游节点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">RAS-GTP (K/N/HRAS)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">下游底物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">MEK1, MEK2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">高频突变位点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">BRAF V600E</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">代表抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">达拉非尼, 维罗非尼</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">结构域特征</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">CR1, CR2, CR3 (Kinase)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：从单体招募到二聚化激活</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">RAF 激酶的激活是一个动态的膜转位过程，涉及自抑制状态的解除。其结构包含三个保守区域（CR1, CR2, CR3）：</p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自抑制解除：</strong> 在静息状态下，RAF N-端的调节域（CR1/CR2）掩盖了 C-端的激酶结构域（CR3）。当活化的 <strong>[[RAS]]</strong> 结合 CR1 中的 RBD 位点后，受力拉动使得受体构象翻转。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>二聚化 (Dimerization)：</strong> 活化的 RAF 需要通过“侧向对侧向”的模式形成同源或异源二聚体（如 BRAF-CRAF 复合物）。二聚化是激活激酶域、实现对 MEK 高效磷酸化的物理基础。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>14-3-3 蛋白的作用：</strong> <strong>[[14-3-3]]</strong> 蛋白结合在特定的磷酸化位点上，起到稳定二聚体构象的作用。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">异构体对比：ARAF、BRAF 与 CRAF</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        虽然三个异构体都参与级联，但在组织分布、激活阈值及致癌潜力上显著不同：
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">成员</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">激酶活性/特点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">肿瘤相关性</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BRAF</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>最强。</strong> 仅需一个位点的磷酸化即可激活。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">突变频率最高。V600E 占所有 BRAF 突变的 80% 以上。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CRAF (Raf-1)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">中等。调节机制最复杂。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极少发生点突变，但常作为旁路激活的核心支架。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">ARAF</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">最弱。基础活性极低。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">突变罕见。偶尔见于肺腺癌等特定亚型。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：BRAF 抑制剂与矛盾激活之谜</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        第一代 RAF 抑制剂（如维罗非尼）在临床使用中发现了一个惊人的现象——<strong>[[矛盾激活]]</strong>（Paradoxical Activation）：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>机制详解：</strong> 在 RAS 突变细胞或野生型 RAF 细胞中，抑制剂结合一个 RAF 单体后，会通过别构效应诱导其与另一个无药物结合的 RAF（尤其是 CRAF）形成二聚体。这反而增强了激酶活性，导致信号级联反常爆发。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>临床对策：</strong> 为避免诱发皮肤鳞癌等次生肿瘤，临床必须采用 <strong>[[BRAF抑制剂]] + [[MEK抑制剂]]</strong> 的联合方案，从下游彻底截断异常信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新一代研发：</strong> <strong>[[二聚体抑制剂]]</strong>（如对二聚体两端均有效的药物）正成为克服此类适应性耐药的前沿方向。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[BRAF V600E]]：</strong> 导致 RAF 模拟磷酸化状态、实现非依赖二聚化激活的经典突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MEK]]：</strong> RAF 唯一的已知下游激酶底物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[矛盾激活]]：</strong> 导致早期 RAF 单药治疗产生副作用的生化根源。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[SHP2]]：</strong> 协同调控 RAS 招募 RAF 的上游支架，联合治疗的热门位点。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wellbrock C, et al. (2004).</strong> <em>The RAF proteins take centre stage.</em> <strong>[[Nature Reviews Molecular Cell Biology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述界定了 RAF 家族成员在功能分工上的差异，是研究其细胞生物学的基石。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Poulikakos PI, et al. (2010).</strong> <em>RAF inhibitor resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E).</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了二聚化在耐药演变中的关键作用，解释了临床缓解后迅速复发的分子原因。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Hatzivassiliou G, et al. (2010).</strong> <em>RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：矛盾激活理论的奠基之作，彻底改变了对激酶抑制剂单药应用的安全性评价逻辑。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">RAF 激酶家族 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[RAS/MAPK]] • [[BRAF V600E]] • [[MEK抑制剂]] • [[二聚化激活]] • [[矛盾激活]] • [[14-3-3蛋白]] • [[黑色素瘤治疗]] • [[达拉非尼]]
        </div>
    </div>

</div>