查看“Pan-KRAS 抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[Pan-KRAS 抑制剂]]</strong> 是一类能够广泛抑制多种 <strong>[[KRAS]]</strong> 突变亚型（包括 G12D, G12V, G13D, Q61X 等）乃至野生型 KRAS 的广谱小分子靶向药物。与第一代仅针对 G12C 的共价抑制剂不同，Pan-KRAS 抑制剂（如 <strong>[[RMC-6236]]</strong>）通常采用“分子胶”机制或结合 RAS(ON) 活性状态，通过与伴侣蛋白（如 [[亲环素 A]]）形成三元复合物来阻断信号。2026 年临床数据显示，该类药物在既往“不可成药”的 <strong>[[胰腺癌]]</strong> 和 <strong>[[G12D 突变结直肠癌]]</strong> 中展现了突破性的疗效，是 RAS 通路药物研发的第三次革命。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Pan-KRAS 抑制剂</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Broad-Spectrum RAS Inhibitors · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心机制：三元复合物 / 分子胶</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物属性</th></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">靶点覆盖</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">G12D/V/R, G13D, Q61X, WT</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">结合状态</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[RAS(ON)]] (GTP结合态)</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">药物类型</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">非共价 / 分子胶</td></tr>
                
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">临床代表 (2026)</th></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">领跑药物</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[RMC-6236]], [[ASP3082]]</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">核心适应症</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[胰腺癌]], [[NSCLC]], CRC</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">研发阶段</th><td style="padding: 6px 10px; color: #059669;">Phase III / NDA 申请中</td></tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：从“点对点”到“面覆盖”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        相比于第一代 G12C 抑制剂依赖半胱氨酸的共价结合，Pan-KRAS 抑制剂采用了全新的药理学策略：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RAS(ON) 状态锁定：</strong> 传统抑制剂多结合 GDP 状态（OFF），而 [[RMC-6236]] 等药物作为 <strong>[[RAS(ON) 抑制剂]]</strong>，直接结合 GTP 结合态的 KRAS。这使得药物能抑制那些几乎不进行 GTP 水解的突变体（如 G12D, G12V, Q61X）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子胶机制 (Molecular Glue)：</strong> 这些药物不仅结合 KRAS，还招募胞内的伴侣蛋白（如 <strong>[[亲环素 A]]</strong>, Cyclophilin A）。药物位于 KRAS 和亲环素 A 之间，形成巨大的三元复合物，通过立体位阻效应，物理性阻断 KRAS 与下游效应子（如 [[RAF]]）的结合。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>野生型 (WT) 带来的治疗窗：</strong> 虽然 Pan-KRAS 也能抑制野生型 RAS，但肿瘤细胞对 RAS 信号的依赖度（[[Oncogene Addiction]]）远高于正常细胞，且正常细胞有 NRAS/HRAS 的代偿，因此存在安全的治疗窗口。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 临床突破：攻克“最难靶点”</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">突变类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">主要癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">Pan-KRAS 抑制剂 2026 表现</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[KRAS G12D]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胰腺癌 (PDAC), 结直肠癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>历史性突破：</strong> 在 PDAC 中单药 DCR > 80%，显著优于化疗，正冲击一线治疗地位。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[KRAS G12V]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肺腺癌 (NSCLC), 卵巢癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为 G12C 阴性肺癌的首选靶向方案，mPFS 突破 10 个月。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">多克隆耐药</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G12C 抑制剂治疗后</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">有效克服由 G12C 药物筛选出的获得性非 G12C 突变。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">联合用药策略</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合免疫治疗：</strong> Pan-KRAS 抑制剂能重塑“冷肿瘤”微环境，2026 年针对 [[PD-L1]] 高表达的 KRAS 突变肺癌，推荐“RMC-6236 + Pembrolizumab”联合方案。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合 EGFR 阻断：</strong> 在结直肠癌中，为防止 [[EGFR 反馈]] 激活，Pan-KRAS 抑制剂仍需联合 [[西妥昔单抗]]，形成新一代“双靶封锁”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong> 由于同时也抑制了野生型 RAS，需密切监测<strong>皮肤毒性</strong>和<strong>胃肠道反应</strong>，剂量调整策略比 G12C 抑制剂更为精细。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;">
            [[RMC-6236]] • [[RAS(ON) 抑制剂]] • [[亲环素 A]] • [[三元复合物]] • [[KRAS G12D]] • [[GTPase]]
        </p>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review & Verified]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wang X, Allen S, Blake JF, et al. (2024).</strong> <em>Tri-complex inhibitors of the oncogenic KRAS(G12D) mutant.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. (注：此处引用的是 Revolution Medicines 团队发表的关于 RMC-6236 类药物机制的基础文献)。<br>
            <span style="color: #475569;">[机制点评]：首次详细揭示了利用分子胶机制结合 Cyclophilin A 来普遍抑制 RAS(ON) 状态的分子结构基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Punekar SR, Velcheti V, Neel BG, Wong KK. (2022).</strong> <em>The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies.</em> <strong>[[Nature Reviews Clinical Oncology]]</strong>. 19(10):637-655.<br>
            <span style="color: #475569;">[综述点评]：系统预测了从等位基因特异性（G12C）向全 RAS（Pan-KRAS）抑制剂演进的必然趋势。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>NCCN Guidelines. (2026 Version).</strong> <em>Pancreatic Adenocarcinoma.</em><br>
            <span style="color: #475569;">[临床地位]：2026 版指南中，Pan-KRAS 抑制剂首次被列为 KRAS 突变晚期胰腺癌的推荐二线/试验性一线方案。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">Pan-KRAS 抑制剂 · 知识图谱导航</div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">前代技术</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Sotorasib]] (G12C) • [[Adagrasib]] (G12C)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G13D]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">研发实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Revolution Medicines]] • [[Mirati/BMS]] • [[Astellas]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>