查看“MSH6”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MSH6</strong>（MutS Homolog 6），编码 DNA 错配修复（MMR）蛋白 MSH6。它与 <strong>MSH2</strong> 形成异源二聚体复合物 <strong>MutSα</strong>，是细胞识别 DNA 复制过程中产生的单碱基错配（Base-Base Mismatches）和短插入/缺失环（IDLs）的主要“扫描仪”。在临床医学中，MSH6 是<strong>[[林奇综合征]] (Lynch Syndrome)</strong> 的四大核心致病基因之一（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）。与经典的 MLH1/MSH2 突变相比，MSH6 突变携带者的<strong>[[子宫内膜癌]]</strong>风险往往高于结直肠癌风险，且发病年龄可能较晚。此外，MSH6 的缺失是肿瘤表现为<strong>微卫星不稳定性高 (MSI-H)</strong> 的直接原因，也是使用<strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong>（如 Pembrolizumab）的重要生物标志物。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MSH6 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:MutS_Alpha_Complex.png|100px|MutSα (MSH2-MSH6) 复合物]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DNA 错配修复蛋白</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>MSH6</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">GTBP, HSAP, p160</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">DNA mismatch repair protein Msh6</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">2p16.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">2956</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7329</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P52701</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~160 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键伙伴</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">MSH2 (MutSα)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：MutSα 的特异性识别</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        DNA 错配修复系统依赖于不同蛋白复合物对不同类型损伤的识别。MSH6 在此过程中扮演着“精密雷达”的角色：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MutSα 复合物 (MSH2-MSH6)：</strong> MSH6 必须与 <strong>MSH2</strong> 形成异源二聚体（MutSα）才能发挥功能。在这个复合物中，MSH6 负责直接接触和识别 DNA 上的<strong>单碱基错配</strong>（如 G:T 错配）和小的插入/缺失（1-2个碱基）。相比之下，MSH2 与 MSH3 形成的 MutSβ 复合物主要识别较大的插入/缺失环。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 依赖的构象改变：</strong> 识别错配后，MSH6 结合 ATP，导致 MutSα 复合物发生构象变化，形成一个“滑动夹”（Sliding Clamp）。这个夹子在 DNA 上滑动，随后招募 MutLα（MLH1-PMS2）复合物，最终启动切除和修复程序。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>蛋白稳定性依赖：</strong> MSH6 蛋白极其不稳定，必须通过与 MSH2 结合才能稳定存在。因此，<strong>MSH2 的突变会导致 MSH6 蛋白同时降解</strong>（IHC 检测双阴性）；而 MSH6 的突变通常只导致 MSH6 蛋白缺失，MSH2 蛋白仍可存在（因为 MSH2 可以与 MSH3 结合）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：子宫内膜癌与 Lynch 综合征</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MSH6 突变导致的表型具有独特性，常表现为外显率较低、发病较晚，且对特定器官的偏好性不同。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">林奇综合征 (Lynch Syndrome)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系杂合突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MSH6 携带者的结直肠癌风险（10-22%）低于 MLH1/MSH2 携带者，但女性携带者的<strong>子宫内膜癌风险</strong>（16-26%）极高，甚至超过结直肠癌。发病年龄通常较晚（50-60岁）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">宪法性错配修复缺陷 (CMMRD)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系双等位基因突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">罕见的儿童综合征。父母双方各传一个 MSH6 突变。患儿常有咖啡牛奶斑（类似神经纤维瘤病），极早发脑肿瘤（胶质母细胞瘤）、血液恶性肿瘤和结直肠癌。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">复发性胶质瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在经替莫唑胺（Temozolomide）治疗复发的胶质母细胞瘤中，常发现 MSH6 突变。这是肿瘤获得的<strong>耐药机制</strong>，通过丢失 MMR 功能来容忍烷化剂造成的 DNA 损伤，但也导致肿瘤突变负荷（TMB）剧增。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MSI-H / dMMR 实体瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞/生殖系缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">表现为微卫星不稳定（MSI-H）。需要注意的是，MSH6 单独缺失时，由于 MutSβ（MSH2-MSH3）的部分代偿，有时仅表现为<strong>MSI-Low</strong> 或仅在单核苷酸标记物上不稳定，传统 PCR 可能会漏检，需依赖 IHC。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：免疫治疗的黄金靶点</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MSH6 缺失导致的错配修复缺陷（dMMR）是泛癌种免疫治疗最重要的预测指标之一。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点抑制剂 (ICIs)：</strong>
            <br><strong>[[Pembrolizumab]]</strong> (帕博利珠单抗) 和 <strong>[[Nivolumab]]</strong> (纳武利尤单抗)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*原理：dMMR/MSI-H 肿瘤由于无法修复 DNA 错误，积累了成千上万的突变（高 TMB），产生了大量的新抗原（Neoantigens），导致肿瘤周围淋巴细胞浸润丰富。这使得它们对 PD-1/PD-L1 抑制剂极其敏感。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>筛查与预防：</strong>
            <br>对于新诊断的结直肠癌和子宫内膜癌，推荐进行 MMR 蛋白（包括 MSH6）的<strong>免疫组化 (IHC)</strong> 普查。
            <br><strong>IHC 判读：</strong> MSH6 阴性 + MSH2 阳性 -> 高度提示 MSH6 基因突变；MSH6 阴性 + MSH2 阴性 -> 提示 MSH2 基因突变（MSH6 继发性降解）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>化疗耐药提示：</strong>
            <br>dMMR 肿瘤通常对 5-FU 单药辅助化疗反应不佳，甚至可能有害（在 II 期结直肠癌中）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>林奇综合征 (Lynch Syndrome)：</strong> MSH6 是其主要致病基因之一，女性患者需特别警惕妇科肿瘤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MSH2：</strong> MSH6 的 obligatory partner，MSH2 缺失会导致 MSH6 蛋白同时消失。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>微卫星不稳定性 (MSI)：</strong> MSH6 缺失的分子指纹。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CMMRD：</strong> 双等位基因 MMR 突变导致的儿童恶性肿瘤综合征。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Miyaki M, et al. (1997).</strong> <em>Germline mutations of MSH6 in hereditary nonpolyposis colorectal cancer families.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现性文献。首次鉴定 MSH6 为 HNPCC（林奇综合征）的致病基因，扩展了该综合征的遗传异质性图谱。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Goodfellow PJ, et al. (2003).</strong> <em>Prevalence of defective DNA mismatch repair and MSH6 mutations in an unselected series of endometrial cancers.</em> <strong>PNAS</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床流行病学。强调了 MSH6 突变在子宫内膜癌中的高流行率，提示对子宫内膜癌患者进行 MSH6 筛查的重要性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Le DT, et al. (2015).</strong> <em>PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式临床试验。证实了无论肿瘤原发部位如何，只要存在 dMMR（包括 MSH6 缺失），患者均能从 PD-1 抑制剂治疗中显著获益，开启了“广谱抗癌药”时代。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Baglietto L, et al. (2010).</strong> <em>Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers.</em> <strong>Journal of the National Cancer Institute (JNCI)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：大样本风险评估。明确界定了 MSH6 突变携带者的癌症风险谱，指出其发病年龄晚于 MLH1/MSH2 携带者，且女性子宫内膜癌风险显著。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Hunter, C., et al. (2006).</strong> <em>A hypermutation phenotype and somatic MSH6 mutations in recurrent human malignant gliomas after alkylator chemotherapy.</em> <strong>Cancer Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药机制。揭示了胶质瘤在化疗压力下通过获得 MSH6 突变来产生耐药性的进化机制。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MSH6 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[林奇综合征]] • [[子宫内膜癌]] • [[MSH2]] • [[免疫治疗]] • [[MSI-H]] • [[CMMRD]] • [[MutSα]] • [[Pembrolizumab]]
        </div>
    </div>

</div>