查看“MSH2”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MSH2</strong>（MutS Homolog 2），编码 DNA 错配修复（MMR）系统的核心支架蛋白。作为 MMR 通路的“中枢指挥官”，MSH2 具有不可替代的地位：它是形成功能性 MutS 异源二聚体的<strong>强制性伴侣</strong>（Obligatory Partner）。MSH2 必须与 <strong>MSH6</strong> 结合形成 MutSα，或与 <strong>MSH3</strong> 结合形成 MutSβ，才能启动对 DNA 复制错误的识别与修复。在临床医学中，MSH2 是<strong>[[林奇综合征]] (Lynch Syndrome)</strong> 最主要且外显率最高的致病基因之一。MSH2 的功能缺失会导致全基因组范围内的微卫星不稳定性（MSI-H），产生大量新抗原，使肿瘤对<strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong>（如 PD-1 抗体）高度敏感。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MSH2 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     [Image of MSH2 protein complex mechanism]
                    [[文件:MSH2_Mismatch_Repair.png|100px|MSH2 介导的错配修复]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">MMR 通路核心支架</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>MSH2</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">HNPCC1, COCA1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">DNA mismatch repair protein Msh2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">2p21</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4436</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7325</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P43246</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~105 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心功能</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">MutS 复合物组装</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：不可或缺的稳定基石</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MSH2 的生物学功能通过其蛋白相互作用体现，它是 MMR 系统中最关键的“分子胶水”：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>强制二聚化：</strong> MSH2 自身没有 DNA 错配识别能力，它必须与配对蛋白结合形成功能复合物：
            <br> - <strong>MutSα (MSH2-MSH6)：</strong> 负责识别单碱基错配（Base-Base Mismatch）和小的插入/缺失（1-2 bp）。
            <br> - <strong>MutSβ (MSH2-MSH3)：</strong> 负责识别较大的插入/缺失环（IDLs）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>蛋白稳定性决定者：</strong> MSH6 和 MSH3 在未结合 MSH2 时极不稳定，会被蛋白酶体迅速降解。因此，<strong>MSH2 的突变或缺失会导致 MSH6 和 MSH3 蛋白的同时消失</strong>（继发性缺失）。这就是为什么在免疫组化（IHC）检测中，MSH2 突变通常表现为 MSH2(-)/MSH6(-) 的双阴性模式。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>滑动夹机制：</strong> 一旦 MutSα/β 识别损伤，MSH2 会发生 ATP 依赖的构象改变，像滑动夹（Sliding Clamp）一样在 DNA 上移动，招募 MutLα（MLH1-PMS2）并启动切除修复。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：遗传性癌症与免疫治疗</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MSH2 是遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）最主要的致病基因之一，其临床影响跨越多个癌种。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">林奇综合征 (Lynch Syndrome)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系突变 (40%占例)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MSH2 突变携带者的癌症风险极高（外显率高达 70-80%）。除了结直肠癌和子宫内膜癌，MSH2 突变携带者发生<strong>泌尿系统肿瘤</strong>（输尿管/肾盂癌）和皮脂腺肿瘤的风险显著高于 MLH1 突变者。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Muir-Torre 综合征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">林奇综合征的一个变异型。特征是并发布满全身的<strong>皮脂腺腺瘤/癌</strong>或角化棘皮瘤。临床上发现此类皮肤肿瘤应警惕内脏恶性肿瘤风险。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">EpCAM-MSH2 缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">上游 EpCAM 缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">部分患者 MSH2 基因本身完好，但上游的 <strong>EpCAM 基因 3' 端缺失</strong>导致 MSH2 启动子甲基化，从而沉默 MSH2 表达。这是林奇综合征的一种特殊机制，仅通过 MSH2 测序无法发现。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">实体瘤 MSI-H</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞/生殖系失活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MSH2 缺失（dMMR）导致微卫星不稳定性高（MSI-H）。此类肿瘤具有极高的肿瘤突变负荷（TMB-H），是<strong>PD-1 抑制剂</strong>（如 Pembrolizumab）的优势人群。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从预防到免疫激活</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MSH2 突变携带者的管理强调全生命周期的监测和精准的药物干预。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点抑制剂 (ICIs)：</strong>
            <br><strong>[[Pembrolizumab]]</strong>, <strong>[[Nivolumab]]</strong> + <strong>Ipilimumab</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*原理：MSH2 缺失导致 DNA 复制错误累积，产生大量移码突变和新抗原（Neoantigens），引起强烈的抗肿瘤免疫反应（"热肿瘤"），但被 PD-1/L1 轴抑制。ICIs 解除这种抑制，疗效显著。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>阿司匹林化学预防：</strong>
            <br>CAPP2 研究证实，林奇综合征患者（包括 MSH2 携带者）长期服用阿司匹林（≥2年）可显著降低结直肠癌发生风险。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>严格监测 (Surveillance)：</strong>
            <br>建议从 20-25 岁开始每 1-2 年进行一次高质量全结肠镜检查。对于女性，建议定期进行妇科超声和子宫内膜活检。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MSH6：</strong> MSH2 的主要搭档，MSH2 缺失必然导致 MSH6 缺失。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>EpCAM：</strong> 其缺失可导致 MSH2 表观遗传沉默，是诊断陷阱。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MSI-H (微卫星不稳定性高)：</strong> MSH2 功能丧失的分子指纹。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Muir-Torre 综合征：</strong> MSH2 突变特有的皮肤-内脏肿瘤综合征。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Fishel R, et al. (1993).</strong> <em>The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式发现。成功克隆了人类 MSH2 基因，并证实其突变是 HNPCC（林奇综合征）的分子基础，开启了癌症遗传学的新篇章。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Le DT, et al. (2015).</strong> <em>PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：改变临床实践。证明了 dMMR（包括 MSH2 缺失）状态可以跨癌种预测 PD-1 抑制剂的疗效，促成了 FDA 批准首个基于生物标志物而非解剖位置的抗癌疗法。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Ligtenberg MJ, et al. (2009).</strong> <em>Heritable somatic methylation and inactivation of MSH2 in families with Lynch syndrome due to deletion of the 3' exons of TACSTD1.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制突破。发现了 EpCAM (TACSTD1) 缺失导致下游 MSH2 沉默的独特机制，填补了部分 MSH2 缺失但未检出突变的诊断空白。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Burn J, et al. (2011).</strong> <em>Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial.</em> <strong>The Lancet</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：预防医学。CAPP2 研究提供了强有力的证据，表明长期服用阿司匹林能显著降低林奇综合征患者的结直肠癌风险。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Modrich P. (2006).</strong> <em>Mechanisms in eukaryotic mismatch repair.</em> <strong>Journal of Biological Chemistry</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：诺贝尔奖得主综述。详细阐述了 MutSα 和 MutSβ 的生化机制及 MSH2 在其中的核心支架作用。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MSH2 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[林奇综合征]] • [[MSH6]] • [[Pembrolizumab]] • [[MSI-H]] • [[EpCAM]] • [[错配修复]] • [[Muir-Torre综合征]] • [[CMMRD]]
        </div>
    </div>

</div>