查看“KRAS G12D 抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[KRAS G12D 抑制剂]]</strong> 是一类专门针对 <strong>[[KRAS]]</strong> 蛋白第 12 位甘氨酸突变为天冬氨酸（G12D）的小分子靶向药物。G12D 是人类癌症中发病率最高的 KRAS 突变亚型（约占所有 KRAS 突变的 26%），尤其在 <strong>[[胰腺癌]]</strong>（>40%）和 <strong>[[结直肠癌]]</strong> 中占主导地位。与 G12C 突变不同，G12D 缺乏可用于共价结合的活性半胱氨酸，曾长期被视为“不可成药”。2026 年的临床格局已从早期的非共价抑制，演进为涵盖 <strong>[[非共价高亲和力抑制]]</strong> (HRS-4642)、<strong>[[双态 (ON/OFF) 抑制]]</strong> (VS-7375) 及 <strong>[[PROTAC 降解]]</strong> (ASP3082) 的多元化竞争态势。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">KRAS G12D 抑制剂</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Targeted Therapy Profile · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [Image comparing G12D inhibitor binding pocket (Switch II) vs G12C covalent binding]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心挑战：缺乏亲核基团 (No Cys)</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物分类 (2026)</th></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">非共价抑制剂</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[HRS-4642]], [[VS-7375]]</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">PROTAC 降解剂</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[ASP3082]]</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">泛 RAS (ON) 抑制</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[RMC-6236]]</td></tr>
                
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">临床应用</th></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">核心适应症</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">关键联用</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[EGFR 抑制剂]] (西妥昔/尼妥珠)</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">里程碑</th><td style="padding: 6px 10px; color: #b91c1c;">MRTX1133 终止研发 (2025)</td></tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理学演进：攻克“最难靶点”的三条路径</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 G12D 的药物开发经历了从“不可能”到“百花齐放”的过程，目前主要有三条成熟的技术路线：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价高亲和力结合 (Non-covalent Inhibition)：</strong> 代表药物 <strong>[[HRS-4642]]</strong>。由于 G12D 突变位点是天冬氨酸（Asp），缺乏亲核性，无法像 G12C 那样形成共价键。这类药物通过盐桥或氢键与天冬氨酸残基形成极强的非共价相互作用，占据 <strong>[[Switch II 口袋]]</strong>，阻断 RAF 结合。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双态 (ON/OFF) 抑制：</strong> 代表药物 <strong>[[VS-7375]] (GFH375)</strong>。传统抑制剂多结合 GDP 结合态（OFF），而该类药物能同时结合 GTP 结合态（ON），这对于内在 GTP 水解率极低的 G12D 突变尤为重要，能更全面地封锁信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PROTAC 靶向降解：</strong> 代表药物 <strong>[[ASP3082]]</strong>。不追求长时间占位，而是通过招募 E3 连接酶将 KRAS G12D 泛素化并降解。这种“事件驱动”模式在克服高蛋白丰度导致的耐药方面具有理论优势。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 全球核心管线竞争格局</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">药物名称</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研发机构</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 关键状态与数据</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HRS-4642]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">恒瑞医药 (Hengrui)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>中国首创：</strong> 推进至 II 期联合 <strong>[[尼妥珠单抗]]</strong> 治疗胰腺癌。早期数据显示 PDAC 中 DCR > 76%。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[VS-7375]] (GFH375)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Verastem / GenFleet</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>FDA 快速通道：</strong> PDAC 单药 ORR 达 41%，在同类药物中起效最快，耐受性优异。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ASP3082]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Astellas</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">首个 PROTAC，肺癌 ORR ~23%。主要挑战在于静脉给药的依从性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #94a3b8;">[[MRTX1133]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #94a3b8;">Mirati (BMS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #94a3b8;"><strong>已终止 (2025.03)：</strong> 尽管活性极强，但因口服生物利用度及 PK 问题停止开发。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床治疗策略：破局胰腺癌</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胰腺癌 (PDAC) 的曙光：</strong> G12D 突变占胰腺癌的近 50%。2026 年，G12D 抑制剂已被推荐用于二线治疗，部分临床试验（如 HRS-4642 联合化疗）正冲击一线地位。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>必须的联合治疗：</strong> 特别是在结直肠癌中，抑制 G12D 会诱导显著的 <strong>[[EGFR 反馈]]</strong> 激活。因此，临床标准方案必须联合 EGFR 单抗（如西妥昔单抗、尼妥珠单抗）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脑转移应对：</strong> 新一代分子（如 VS-7375）被设计为具有更好的血脑屏障通透性，以应对 KRAS 突变肺癌常见的脑转移问题。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;">
            [[胰腺导管腺癌 (PDAC)]] • [[Switch II 口袋]] • [[PROTAC]] • [[尼妥珠单抗]] • [[RMC-6236 (Pan-KRAS)]]
        </p>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review & Verified]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Hallin J, et al. (2022).</strong> <em>The KRASG12D inhibitor MRTX1133 elucidates KRAS-mediated oncogenesis.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. 28:2171–2182.<br>
            <span style="color: #475569;">[奠基之作]：虽然药物已停研，但该论文首次证明了非共价高亲和力结合 G12D 的可行性，定义了后续所有 G12D 抑制剂（包括 HRS-4642）的设计思路。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Fan Y, et al. (2024/2025 Update).</strong> <em>Safety and efficacy of HRS-4642 in patients with KRAS G12D-mutated advanced solid tumors.</em> <strong>[[Cancer Discovery]] (ASCO Presentation)</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[中国数据]：详细报道了 HRS-4642 的一期临床结果，确立了其作为全球领先 G12D 抑制剂的临床地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Verastem Oncology. (2025).</strong> <em>Preliminary Phase 1/2a Data of VS-7375 in Pancreatic Cancer.</em> <strong>[[GlobeNewswire]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[最新进展]：2025 年 10 月发布的最新数据，展示了 VS-7375 在胰腺癌中高达 41% 的 ORR，刷新了该领域的疗效记录。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">KRAS G12D 抑制剂 · 知识图谱导航</div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心分子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HRS-4642]] • [[VS-7375 (GFH375)]] • [[ASP3082]] • [[RMC-6236]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">已停研/历史</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MRTX1133]] (Mirati)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">研发实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[恒瑞医药]] • [[Verastem/GenFleet]] • [[Astellas]] • [[Revolution]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>