查看“FBXW7”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>FBXW7</strong>（F-box and WD repeat domain containing 7），也称为 <strong>hCDC4</strong>，编码 SCF (SKP1-CUL1-F-box) E3 泛素连接酶复合物中的关键底物识别亚基。作为人体内极其重要的<strong>肿瘤抑制基因</strong>（Tumor Suppressor），FBXW7 就像细胞内的“垃圾分类处理工”，专门负责识别并结合磷酸化的致癌蛋白（如 <strong>c-Myc</strong>, <strong>Cyclin E</strong>, <strong>Notch</strong>, <strong>mTOR</strong>），给它们打上泛素标签并送往蛋白酶体进行降解。FBXW7 的失活突变会导致这些强效癌蛋白在细胞内异常积聚，从而驱动细胞无限增殖、基因组不稳定和化疗耐药。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">FBXW7 (hCDC4) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:SCF_FBXW7_Complex.png|100px|SCF-FBXW7 泛素连接酶复合物]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">E3 泛素连接酶亚基</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>FBXW7</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">hCDC4, SEL-10, AGO</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">F-box/WD repeat-containing protein 7</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">4q31.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">55294</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">13546</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q969H0</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~80 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心底物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">Myc, Cyclin E, Notch</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：精准的底物捕获器</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        FBXW7 蛋白通过其 C 端的 WD40 重复序列形成一个 β-螺旋桨结构，该结构是捕捉底物的关键部位。其工作流程高度依赖磷酸化信号：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>磷酸化依赖性降解 (Phosphodegron Recognition)：</strong> 靶蛋白（如 c-Myc 或 Cyclin E）首先被 GSK3β 或其他激酶磷酸化，形成特定的磷酸化降解基序（Phosphodegron, CPD）。FBXW7 专一性地识别并结合这个磷酸化标记。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>热点突变效应：</strong> 在肿瘤中，FBXW7 的突变高度集中在 WD40 结构域的关键精氨酸残基上（如 <strong>R465, R479, R505</strong>）。这些突变直接破坏了 FBXW7 与磷酸化底物的结合能力，导致“垃圾”无法被回收。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>广泛的抑癌网络：</strong> FBXW7 同时控制细胞周期（通过 Cyclin E）、细胞生长（通过 c-Myc/mTOR）和细胞分化（通过 Notch）。因此，单一的 FBXW7 失活就能同时引爆多条致癌通路。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：广泛突变的抑癌基因</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        FBXW7 是人类癌症中突变频率最高的 E3 连接酶基因之一，其突变谱覆盖多种实体瘤和血液肿瘤。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变频率</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床与病理特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~30%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极高频突变。主要后果是 <strong>Notch1</strong> 胞内段（NICD）无法降解，导致 Notch 通路持续激活。与化疗耐药和不良预后相关。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">子宫内膜癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~15%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多见于浆液性亚型。常导致 Cyclin E 积聚，驱动基因组不稳定。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌 (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~10-15%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">与较差的总生存期（OS）相关。FBXW7 突变细胞对某些靶向治疗（如抗 EGFR 单抗）可能不敏感，因 mTOR 等旁路被激活。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胆管癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~5%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">是肝内胆管癌常见的突变基因之一，常与 KRAS 或 IDH 突变共存。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：间接靶向与合成致死</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        由于 FBXW7 的致癌机制是功能缺失（Loss of Function），直接恢复其活性极难成药。策略转向打击其因缺失而“逃逸”的下游底物。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>mTOR 抑制剂：</strong> 如 <strong>[[Everolimus]]</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*原理：FBXW7 缺失导致 mTOR 蛋白稳定性增加。研究表明，FBXW7 突变的肿瘤细胞对雷帕霉素类似物表现出更高的敏感性（合成致死效应）。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Notch 抑制剂 (GSIs)：</strong>
            <br>在 T-ALL 中，γ-分泌酶抑制剂（Gamma-Secretase Inhibitors）可阻断 Notch 的激活，理论上对 FBXW7 突变导致的 Notch 积聚有效，但临床应用受限于胃肠道毒性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶向 c-Myc 或 Cyclin E：</strong>
            <br>虽然直接靶向 c-Myc 仍困难，但针对 Cyclin E 过表达导致的复制压力，使用 <strong>WEE1 抑制剂</strong>或 CDK2 抑制剂可能有效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服耐药：</strong> 认识到 FBXW7 突变可能导致对紫杉醇或 5-FU 耐药（通过 MCL1 或 c-Myc 积聚），有助于指导二线化疗方案的选择。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>E3 泛素连接酶：</strong> 负责给蛋白打上“死亡标签”（泛素）的酶，FBXW7 是其核心识别组件。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>c-Myc：</strong> 著名的癌基因，FBXW7 是其主要的负调控因子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Notch1：</strong> 在 T-ALL 中与 FBXW7 形成互斥或协同的突变关系。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>磷酸化降解基序 (CPD)：</strong> 底物被 FBXW7 识别的“密码”。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Welcker M, Clurman BE. (2008).</strong> <em>FBW7 ubiquitin ligase: a tumour suppressor at the crossroads of cell division, growth and differentiation.</em> <strong>Nature Reviews Cancer</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该领域最经典的综述之一，系统阐述了 FBXW7 对 Myc、Cyclin E、Notch 等关键癌蛋白的调控网络。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Mao JH, et al. (2004).</strong> <em>FBXW7/hCDC4 is a general tumor suppressor in human cancer.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：通过大规模测序和功能实验，首次确立了 FBXW7 作为广谱肿瘤抑制基因的地位，特别是其对 Notch 和 Jun 的调节。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Koepp DM, et al. (2001).</strong> <em>Phosphorylation-dependent ubiquitination of cyclin E by the SCFFbw7 ubiquitin ligase.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制发现。鉴定了 FBXW7 是负责降解 Cyclin E 的连接酶，解释了癌细胞中 Cyclin E 过表达和基因组不稳定的原因。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Yada M, et al. (2004).</strong> <em>Phosphorylation-dependent degradation of c-Myc is mediated by the F-box protein Fbw7.</em> <strong>EMBO Journal</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：建立了 FBXW7 与“癌基因之王” c-Myc 之间的负调控关系，揭示了 c-Myc 蛋白稳定性的控制机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Wertz IE, et al. (2011).</strong> <em>Sensitivity to antitubulin chemotherapeutics is regulated by MCL1 and FBW7.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床相关性研究。发现 FBXW7 缺失会导致抗凋亡蛋白 MCL1 的积聚，从而引起癌细胞对紫杉醇等抗有丝分裂药物的耐药。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">FBXW7 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[泛素连接酶]] • [[c-Myc]] • [[T-ALL]] • [[Notch1]] • [[Cyclin E]] • [[mTOR]] • [[肿瘤抑制基因]] • [[耐药机制]]
        </div>
    </div>

</div>