FBXW7
FBXW7（F-box and WD repeat domain containing 7），也称为 hCDC4，编码 SCF (SKP1-CUL1-F-box) E3 泛素连接酶复合物中的关键底物识别亚基。作为人体内极其重要的肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor），FBXW7 就像细胞内的“垃圾分类处理工”，专门负责识别并结合磷酸化的致癌蛋白（如 c-Myc, Cyclin E, Notch, mTOR），给它们打上泛素标签并送往蛋白酶体进行降解。FBXW7 的失活突变会导致这些强效癌蛋白在细胞内异常积聚，从而驱动细胞无限增殖、基因组不稳定和化疗耐药。
分子机制：精准的底物捕获器
FBXW7 蛋白通过其 C 端的 WD40 重复序列形成一个 β-螺旋桨结构，该结构是捕捉底物的关键部位。其工作流程高度依赖磷酸化信号：
- 磷酸化依赖性降解 (Phosphodegron Recognition)： 靶蛋白（如 c-Myc 或 Cyclin E）首先被 GSK3β 或其他激酶磷酸化，形成特定的磷酸化降解基序（Phosphodegron, CPD）。FBXW7 专一性地识别并结合这个磷酸化标记。
- 热点突变效应： 在肿瘤中，FBXW7 的突变高度集中在 WD40 结构域的关键精氨酸残基上（如 R465, R479, R505）。这些突变直接破坏了 FBXW7 与磷酸化底物的结合能力，导致“垃圾”无法被回收。
- 广泛的抑癌网络： FBXW7 同时控制细胞周期（通过 Cyclin E）、细胞生长（通过 c-Myc/mTOR）和细胞分化（通过 Notch）。因此，单一的 FBXW7 失活就能同时引爆多条致癌通路。
临床景观：广泛突变的抑癌基因
FBXW7 是人类癌症中突变频率最高的 E3 连接酶基因之一，其突变谱覆盖多种实体瘤和血液肿瘤。
| 癌种 | 突变频率 | 临床与病理特征 |
|---|---|---|
| T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) | ~30% | 极高频突变。主要后果是 Notch1 胞内段（NICD）无法降解，导致 Notch 通路持续激活。与化疗耐药和不良预后相关。 |
| 子宫内膜癌 | ~15% | 多见于浆液性亚型。常导致 Cyclin E 积聚，驱动基因组不稳定。 |
| 结直肠癌 (CRC) | ~10-15% | 与较差的总生存期（OS）相关。FBXW7 突变细胞对某些靶向治疗（如抗 EGFR 单抗）可能不敏感，因 mTOR 等旁路被激活。 |
| 胆管癌 | ~5% | 是肝内胆管癌常见的突变基因之一，常与 KRAS 或 IDH 突变共存。 |
治疗策略：间接靶向与合成致死
由于 FBXW7 的致癌机制是功能缺失（Loss of Function），直接恢复其活性极难成药。策略转向打击其因缺失而“逃逸”的下游底物。
- mTOR 抑制剂： 如 Everolimus。
*原理：FBXW7 缺失导致 mTOR 蛋白稳定性增加。研究表明，FBXW7 突变的肿瘤细胞对雷帕霉素类似物表现出更高的敏感性（合成致死效应）。 - Notch 抑制剂 (GSIs)：
在 T-ALL 中，γ-分泌酶抑制剂（Gamma-Secretase Inhibitors）可阻断 Notch 的激活，理论上对 FBXW7 突变导致的 Notch 积聚有效，但临床应用受限于胃肠道毒性。 - 靶向 c-Myc 或 Cyclin E：
虽然直接靶向 c-Myc 仍困难，但针对 Cyclin E 过表达导致的复制压力，使用 WEE1 抑制剂或 CDK2 抑制剂可能有效。 - 克服耐药： 认识到 FBXW7 突变可能导致对紫杉醇或 5-FU 耐药（通过 MCL1 或 c-Myc 积聚），有助于指导二线化疗方案的选择。
关键关联概念
- E3 泛素连接酶： 负责给蛋白打上“死亡标签”（泛素）的酶，FBXW7 是其核心识别组件。
- c-Myc： 著名的癌基因，FBXW7 是其主要的负调控因子。
- Notch1： 在 T-ALL 中与 FBXW7 形成互斥或协同的突变关系。
- 磷酸化降解基序 (CPD)： 底物被 FBXW7 识别的“密码”。
学术参考文献与权威点评
[1] Welcker M, Clurman BE. (2008). FBW7 ubiquitin ligase: a tumour suppressor at the crossroads of cell division, growth and differentiation. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：该领域最经典的综述之一，系统阐述了 FBXW7 对 Myc、Cyclin E、Notch 等关键癌蛋白的调控网络。
[2] Mao JH, et al. (2004). FBXW7/hCDC4 is a general tumor suppressor in human cancer. Nature.
[学术点评]：通过大规模测序和功能实验，首次确立了 FBXW7 作为广谱肿瘤抑制基因的地位，特别是其对 Notch 和 Jun 的调节。
[3] Koepp DM, et al. (2001). Phosphorylation-dependent ubiquitination of cyclin E by the SCFFbw7 ubiquitin ligase. Science.
[学术点评]：机制发现。鉴定了 FBXW7 是负责降解 Cyclin E 的连接酶，解释了癌细胞中 Cyclin E 过表达和基因组不稳定的原因。
[4] Yada M, et al. (2004). Phosphorylation-dependent degradation of c-Myc is mediated by the F-box protein Fbw7. EMBO Journal.
[学术点评]：建立了 FBXW7 与“癌基因之王” c-Myc 之间的负调控关系，揭示了 c-Myc 蛋白稳定性的控制机制。
[5] Wertz IE, et al. (2011). Sensitivity to antitubulin chemotherapeutics is regulated by MCL1 and FBW7. Nature.
[学术点评]：临床相关性研究。发现 FBXW7 缺失会导致抗凋亡蛋白 MCL1 的积聚，从而引起癌细胞对紫杉醇等抗有丝分裂药物的耐药。