查看“EGFR-TKI”的源代码

{{Medical Infobox
| name = EGFR-TKI
| en_name = EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors
| image = EGFR_Signaling_Pathway.png
| caption = EGFR 信号转导通路及 TKI 抑制位点示意图
| category = [[靶向药物]] / [[酪氨酸激酶抑制剂]]
| target = [[EGFR]] (HER1/ErbB1)
| clinical_significance = [[非小细胞肺癌]]（NSCLC）的一线标准治疗
| mesh_id = D000071161
| umls_cui = C0311394
| status = 第一至三代已上市，第四代临床研发中
}}

== 概述 ==
'''EGFR-TKI'''（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）是一类通过竞争性结合细胞内激酶结构域的 ATP 结合位点，从而阻断下游信号级联反应（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT）的小分子药物。该类药物显著改善了携带 EGFR 敏感突变（如 $Exon\ 19del$ 或 $L858R$）的[[非小细胞肺癌]]患者的生存预后。

== 1. 药物分代与演进 ==

根据结合模式、选择性以及克服耐药的能力，EGFR-TKI 经历了四个阶段的演进：

{| class="wikitable" style="width:100%;"
! 分代 !! 结合性质 !! 核心机制 !! 代表药物
|-
| '''第一代''' || 可逆结合 || 竞争性抑制 ATP，对野生型（WT）选择性低 || [[吉非替尼]]、[[厄洛替尼]]、[[埃克替尼]]
|-
| '''第二代''' || 不可逆结合 || 泛 HER 家族抑制，共价结合，但皮疹/腹泻毒性较大 || [[阿法替尼]]、[[达可替尼]]
|-
| '''第三代''' || 不可逆结合 || 高选择性抑制敏感突变及 '''$T790M$''' 耐药突变 || [[奥希替尼]]、[[阿美替尼]]、[[伏美替尼]]
|-
| '''第四代''' || 变构/非共价 || 旨在克服三代耐药后的 '''$C797S$''' 顺式突变 || BLU-945、BBT-176（临床在研）
|}

== 2. 获得性耐药机制 (Acquired Resistance) ==
获得性耐药是 EGFR-TKI 临床应用的主要限制因素。

=== 2.1 一代/二代耐药：T790M ===
约 50%-60% 的患者在一代药治疗后出现 $T790M$ 门控突变，通过增加 ATP 亲和力导致药物失效<ref name="Leonetti2019" />。

=== 2.2 三代耐药：C797S ===

奥希替尼（三代药）耐药后的核心位点是 $C797S$。根据其与 $T790M$ 的相位关系，决策路径如下：
* '''反式 (Trans)'''：突变在不同等位基因，建议“一代 + 三代”联合治疗。
* '''顺式 (Cis)'''：突变在同条染色体，现有 TKI 全线耐药，需进入'''第四代 TKI''' 临床试验<ref name="Thress2015" />。

== 3. 智慧医生 (Smart Doctor) 决策算法集成 ==
在 [[Smart Doctor]] 后台逻辑中，该词条关联以下自动决策规则：
# '''判定点 A'''：若检测到 $19del/L858R$ 阳性，优先推荐三代 TKI（基于 FLAURA 研究）。
# '''判定点 B'''：若奥希替尼耐药且 $C797S$ (+)，系统自动根据 NGS 结果判断 Cis/Trans 构型。
# '''判定点 C'''：若为 Cis 构型，自动索引最近的临床试验中心（如[[上海市胸科医院]]、[[MD Anderson]]）。

== 4. 参考文献 ==
{{reflist|refs=
<ref name="Thress2015">
{{cite journal |author=Thress KS, et al. |title=Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer |journal=Nature Medicine |year=2015 |volume=21 |issue=6 |pages=560-562 |doi=10.1038/nm.3854}}
</ref>

<ref name="Leonetti2019">
{{cite journal |author=Leonetti A, et al. |title=Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer |journal=British Journal of Cancer |year=2019 |volume=121 |issue=9 |pages=725-737 |doi=10.1038/s41416-019-0573-8}}
</ref>

<ref name="NCCN2025">
{{cite web |title=NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer (Version 1.2025) |url=http://www.nccn.org/ |date=2025-01}}
</ref>
}}

[[Category:抗肿瘤药物]]
[[Category:酪氨酸激酶抑制剂]]
[[Category:肺癌驱动基因]]