查看“CAR-NK”的源代码

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{{Infobox
| name         = CAR-NK 疗法
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| image        = [[File:CAR_NK_mechanism.jpg|240px|alt=CAR-NK细胞杀伤机制]]
| caption      = CAR-NK 细胞的杀伤机制
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| label1       = 英文全称
| data1        = CAR-Modified NK Cell Therapy
| label2       = 中文全称
| data2        = 嵌合抗原受体 NK 细胞疗法
| label3       = 核心载体
| data3        = [[自然杀伤细胞]] (NK)
| label4       = 关键优势
| data4        = 现货通用 (Off-the-shelf)
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| data5        = 无 [[移植物抗宿主病|GVHD]]、低 [[细胞因子释放综合征|CRS]]
| label6       = 细胞来源
| data6        = 脐带血、NK92细胞系、iPSC
| label7       = 研发状态
| data7        = 临床试验阶段 (I/II期)
}}

'''CAR-NK 疗法'''（英文：'''Chimeric Antigen Receptor NK Cell Therapy'''），全称为'''嵌合抗原受体 NK 细胞疗法'''，是一种利用基因工程技术修饰[[自然杀伤细胞]] (NK) 的新型[[过继性细胞免疫治疗]]。

与著名的 [[CAR-T细胞疗法|CAR-T]] 类似，CAR-NK 通过转入 CAR 基因，使 NK 细胞获得精准识别肿瘤表面抗原的能力。但与 CAR-T 不同的是，CAR-NK 具有不引起[[移植物抗宿主病]] (GVHD) 的特性，因此可以利用异体来源（如脐带血）制备成“现货通用型”（Off-the-shelf）药物，有望大幅降低细胞治疗的成本并缩短等待时间<ref name="Rezvani2020">Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. ''N Engl J Med''. 2020;382(6):545-553.</ref>。

== 结构与机制 ==

CAR-NK 细胞保留了 NK 细胞天然的杀伤机制，同时获得了 CAR 赋予的特异性，形成了“双重杀伤”模式：

# '''CAR 介导的特异性杀伤：'''
#* 类似于 CAR-T，通过膜表面的 scFv（单链抗体片段）识别肿瘤抗原（如 CD19），通过胞内的信号域（通常是 CD3ζ 加上共刺激因子如 CD28 或 4-1BB）激活 NK 细胞。
#* ''注：针对 NK 细胞的生理特性，科学家常使用 DNAX 激活蛋白 10 (DAP10) 或 DAP12 作为特异性信号域。''
# '''天然受体介导的广谱杀伤：'''
#* 即使肿瘤细胞下调了靶抗原（导致 CAR 失效），NK 细胞仍可通过天然的杀伤受体（如 NKp30, NKp44, NKp46）或 [[ADCC作用|ADCC 效应]] 识别并清除肿瘤，从而减少由抗原丢失引起的复发。

== CAR-NK 与 CAR-T 的对比 ==
CAR-NK 被视为下一代细胞免疫治疗的有力竞争者，主要解决了 CAR-T 存在的安全性及成本痛点。

=== 核心特征对比表 ===
{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; text-align: center;"
|+ '''CAR-T 与 CAR-NK 疗法全方位对比'''
|-
! style="background:#f2f2f2;" | 维度
! style="background:#f2f2f2;" | [[CAR-T细胞疗法|CAR-T]]
! style="background:#f2f2f2;" | [[CAR-NK]]
|-
| '''细胞来源'''
| 主要为'''自体''' (Autologous)<br>''需“一人一制备”''
| 可为'''异体''' (Allogeneic)<br>''如脐带血、NK92细胞系、iPSC''
|-
| '''通用性'''
| 差 (异体回输会导致致死性 GVHD)
| '''极佳''' (Off-the-shelf)<br>''异体回输不引发 GVHD''
|-
| '''安全性'''
| '''CRS / ICANS 风险高'''<br>''常需进 ICU 监护''
| '''安全性高'''<br>''极少发生严重 CRS 或神经毒性''
|-
| '''杀伤机制'''
| 单一 (仅依赖 CAR)
| '''双重''' (CAR + 天然受体)
|-
| '''体内持久性'''
| 长 (可存活数年，形成免疫记忆)
| '''短''' (通常数周)<br>''这是目前的劣势也是安全优势''
|-
| '''制备成本'''
| 极高 (数十万美元)
| 较低 (可规模化工业生产)
|}

== 优势与挑战 ==
=== 核心优势 ===
* '''现货供应 (Off-the-shelf)：''' 可以提前大规模制备并冷冻保存，患者随到随用，无需像 CAR-T 那样等待数周的制备期。
* '''安全性优越：''' NK 细胞分泌的细胞因子主要是 IFN-γ 和 GM-CSF，较少分泌诱发细胞因子风暴 (CRS) 的核心因子 IL-6 和 IL-1。
* '''不易逃逸：''' 保留了 NK 细胞天然的杀瘤机制，即使肿瘤抗原丢失，仍有机会杀伤肿瘤。

=== 技术挑战 ===
* '''持久性差 (Persistence)：''' NK 细胞在体内的自然寿命较短，且缺乏像记忆性 T 细胞那样的长期存续能力。目前研究方向包括添加 [[IL-15]] 基因以延长其存活时间。
* '''转导效率低：''' 原代 NK 细胞对病毒载体的转导具有天然抵抗力，基因修饰难度比 T 细胞大。
* '''冻存敏感：''' NK 细胞对冷冻复苏过程较为敏感，活性容易受损。

== 临床现状 ==

目前 CAR-NK 尚无获批上市产品，但全球已有大量临床试验正在进行中。
* '''靶点：''' 集中在血液肿瘤的 '''CD19''' (白血病/淋巴瘤) 和 '''BCMA''' (骨髓瘤)，以及实体瘤的 '''HER2'''、'''Mesothelin''' 等。
* '''里程碑研究：''' 2020年，《新英格兰医学杂志》(NEJM) 发表了 MD Anderson 癌症中心的临床结果：使用脐带血来源的 CD19 CAR-NK 治疗 11 名复发难治性淋巴瘤患者，'''73%''' 获得缓解，且无一例发生细胞因子风暴或神经毒性，亦无 GVHD<ref name="Rezvani2020" />。

== 历史沿革 ==
* '''1975年：''' 自然杀伤细胞 (NK) 被首次发现。
* '''1995年：''' 科学家开始尝试构建 CAR-NK 细胞。
* '''2000年代：''' 建立了 NK92 细胞系作为稳定的 CAR 载体来源。
* '''2020年：''' 首个令人信服的 CAR-NK 临床数据在 NEJM 发表，确立了其作为 CAR-T 安全替代方案的地位。

== 参见 ==
* [[CAR-T细胞疗法]]
* [[自然杀伤细胞]]
* [[过继性细胞免疫治疗]]
* [[移植物抗宿主病]] (GVHD)

== 参考文献 ==
<references />

<div style="border:1px solid #a2a9b1; background-color:#f8f9fa; padding:10px; margin-top:20px; font-size:90%;"><div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:5px;">[[肿瘤免疫治疗]] · 快速导航</div><div style="line-height:1.6em; text-align:center;">'''基因修饰细胞：''' [[CAR-T细胞疗法|CAR-T]] · [[CAR-NK]] · [[TCR-T]]<br>'''非修饰细胞：''' [[肿瘤浸润淋巴细胞|TILs]] · [[DC-CIK]] · [[LAK细胞|LAK]] · [[自然杀伤细胞|NK]]<br>'''核心优势：''' [[现货通用|Off-the-shelf]] · [[安全性]] · [[多重杀伤]]<br>'''细胞来源：''' [[脐带血]] · [[iPSC]] · [[NK92细胞系]]</div></div>

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[[Category:生物技术]]
[[Category:肿瘤治疗]]
[[Category:基因治疗]]