新抗原

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新抗原 (Neoantigen) 是癌症疫苗研发中最核心的概念。它是肿瘤免疫治疗的“圣杯”——因为它是唯一一类**“只存在于肿瘤细胞，而不存在于正常细胞”**的靶点。

理解新抗原的产生、预测和筛选流程，是构建多肽疫苗、mRNA 疫苗、DNA疫苗或TCR-T疗法技术平台的基石。

新抗原

新抗原（Neoantigen），全称肿瘤特异性新抗原（Tumor-Specific Neoantigen），是指由肿瘤细胞基因组发生的非同源体细胞突变（如点突变、插入缺失、基因融合等）所产生的、仅在肿瘤细胞中表达而不在正常细胞中表达的异常抗原肽。

与传统的肿瘤相关抗原 (TAA) 相比，新抗原具有两大决定性优势：

  1. 高特异性：仅存在于肿瘤中，靶向治疗时不会误伤正常组织（安全性极高）。
  2. 高免疫原性：属于“非己”物质，免疫系统从未对其产生中枢耐受，极易被 T 细胞识别并引发强烈的杀伤反应。

它是目前 个性化癌症疫苗 (如 多肽疫苗、mRNA 疫苗) 和新一代 TCR-T疗法 的核心靶点。

基本信息

中文名称 新抗原 / 肿瘤新生抗原
英文名称 Neoantigen / Tumor-Specific Antigen (TSA)
来源 体细胞非同源突变 (Non-synonymous mutations)
核心特征 "非己" (Non-self)、无免疫耐受
关键参数 肿瘤新抗原负荷 (TNB)
核心应用 个性化癌症疫苗、TCR-T、预测 PD-1 疗效

产生机制：从突变到呈递

新抗原的形成是一条严密的生物学流水线，任何环节的缺失都无法形成有效的免疫原性：

  1. 基因突变：肿瘤细胞发生体细胞突变（如 肿瘤突变负荷 TMB 升高），DNA 序列改变。
  2. 转录翻译：突变的 DNA 转录为 RNA，并翻译成含有异常氨基酸序列的蛋白质。
  3. 蛋白降解：异常蛋白被蛋白酶体降解为短肽段（通常 8-11 个氨基酸）。
  4. MHC 结合：突变肽段与患者自身的 MHC分子 (HLA) 结合。这是最关键的一步，只有亲和力足够强的肽段才能被“呈递”到细胞表面。
  5. TCR 识别：T 细胞受体 (TCR) 识别“MHC-突变肽”复合物，激活 T 细胞进行杀伤。

新抗原 vs. 肿瘤相关抗原 (TAA)

这是免疫治疗中必须区分的两个概念：

特征 肿瘤相关抗原 (TAA) 新抗原 (Neoantigen)
例子 HER2, CEA, NY-ESO-1 KRAS G12C, 个性化突变肽
表达分布 肿瘤高表达，正常组织也有低表达 仅在肿瘤中表达
免疫原性 低 (受中枢免疫耐受影响) 极高 (视为外来病原体)
安全性 有脱靶毒性风险 (On-target, off-tumor) 极安全
通用性 许多患者共有 (Shared) 高度个性化 (Personalized)

临床应用

1. 个性化癌症疫苗 (Personalized Cancer Vaccines)

这是目前新抗原最主要的应用场景。

  • 流程：
  1. 采集患者肿瘤组织和血液。
  2. 进行 全外显子测序 (WES) 和 RNA 测序。
  3. 利用 AI 算法对比肿瘤与正常基因，找出突变。
  4. 预测突变肽与患者 HLA 的结合力，筛选出 10-20 个最佳新抗原。
  5. 合成 mRNA 或多肽疫苗注射给患者。

2. 新抗原反应性 T 细胞疗法

  • TILs：从肿瘤中分离出天然识别新抗原的淋巴细胞，扩增后回输。
  • TCR-T：筛选出能识别新抗原的 TCR 序列，转导给 T 细胞。

3. 免疫检查点抑制剂的伴随诊断

  • 研究表明，肿瘤新抗原负荷 (TNB) 与 PD-1抑制剂 的疗效呈正相关。
  • 新抗原越多，T 细胞浸润往往越丰富（热肿瘤），松开 PD-1 刹车后的效果越好。

筛选与预测技术

发现新抗原主要依赖生物信息学和 AI 算法：

  • WES + RNA-seq：WES 确认 DNA 突变，RNA-seq 确认该突变基因在肿瘤中真实表达（而非沉默）。
  • HLA 分型：确定患者的 MHC 类型。
  • 亲和力预测：使用 NetMHCpan 等算法预测突变肽与 HLA 的结合强度。目前，AI 深度学习模型正在大幅提高预测的准确率（从预测“结合”进化到预测“免疫激活”）。

挑战与局限

  • 异质性：不同肿瘤细胞可能携带不同的新抗原（亚克隆突变），疫苗需靶向克隆性新抗原（所有癌细胞都有的）才能避免免疫逃逸。
  • 预测准确率：目前的算法虽然能预测肽段能否结合 MHC，但难以准确预测是否能有效激活 T 细胞。
  • 冷肿瘤：TMB 低的肿瘤（如胰腺癌、前列腺癌）产生的新抗原很少，难以找到合适的靶点。

参考文献

  • [1] Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015. (新抗原领域的奠基性综述)
  • [2] Ott PA, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017. (证明个性化疫苗在临床可行)
  • [3] Sahin U, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017. (BioNTech 创始人的经典工作)

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