TCR-T疗法

TCR-T疗法

TCR-T疗法（T Cell Receptor Engineered T Cell Therapy），全称T细胞受体工程化T细胞疗法。它是一种通过基因工程技术，修饰患者自身的 T 细胞，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体 (TCR)，从而获得杀伤肿瘤细胞能力的细胞免疫疗法。

与识别细胞表面蛋白的 CAR-T 不同，TCR-T 利用 MHC 分子的呈递机制，能够识别胞内抗原（Intracellular Antigens）。由于 90% 以上的肿瘤相关蛋白位于细胞内，TCR-T 被认为是攻克实体瘤（Solid Tumors）的关键技术路径。

基本信息

中文名称	T细胞受体工程化T细胞疗法
英文名称	TCR-T (T Cell Receptor Engineered T Cell Therapy)
核心机制	识别 MHC-抗原肽复合物 (pMHC)
主要适应症	实体瘤 (如黑色素瘤、滑膜肉瘤、肝癌等)
关键限制	MHC 限制性 (需 HLA 配型)
识别灵敏度	极高 (可识别低至 1-50 个抗原拷贝)

作用机制

TCR-T 的核心原理是给 T 细胞“换头”或“加装雷达”：

1. 筛选 TCR：从肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 或转基因小鼠中，筛选出对特定肿瘤抗原（如 NY-ESO-1, MAGE-A3, KRAS G12D）具有高亲和力的天然 TCR 基因序列。
2. 基因转导：通过慢病毒、逆转录病毒或 CRISPR/Cas9 技术，将这段 TCR 基因转入患者的 T 细胞中。
3. 回输治疗：工程化后的 T 细胞在体外扩增后回输患者体内。
4. 特异性杀伤：TCR-T 细胞表面的 TCR 与肿瘤细胞表面的 MHC-I 类分子-抗原肽复合物 结合，激活 CD3 信号通路，释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤。

核心对比：TCR-T vs. CAR-T

这是细胞治疗领域最重要的两个技术路线对比：

特征	TCR-T 疗法	CAR-T 疗法
识别结构	TCR (天然结构，含 <math>\alpha/\beta</math> 链)	scFv (抗体来源的单链可变区)
识别靶点	MHC 呈递的短肽 (胞内抗原为主)	细胞表面蛋白 (如 CD19, BCMA)
MHC 限制性	有 (必须 HLA 配型匹配)	无 (广谱通用)
信号激活	完整的 CD3 天然信号复合体	人工设计的共刺激结构域 (如 4-1BB/CD28)
主要战场	实体瘤	血液瘤 (白血病/淋巴瘤)
亲和力	中等 (<math>10^{-6} \sim 10^{-9} M</math>)，类似天然免疫	极高 (<math>10^{-9} \sim 10^{-12} M</math>)

技术挑战与瓶颈

尽管 TCR-T 潜力巨大，但目前仍面临三大挑战：

• MHC 限制性 (HLA Restriction)：

  TCR 只能识别特定的 HLA 等位基因呈递的抗原。例如，针对 HLA-A*02:01 开发的药物，只能用于约 30-40% 的高加索人群或部分亚洲人群，限制了药物的通用性。

• TCR 错配 (Mispairing)：

  外源转入的 TCR <math>\alpha/\beta</math> 链可能与 T 细胞内源性的 <math>\alpha/\beta</math> 链发生错误配对。这不仅会降低治疗效率，错误配对产生的“混合 TCR”可能识别自身正常抗原，导致严重的自身免疫毒性。

  解决方案：使用 CRISPR 敲除内源性 TCR、使用单链 TCR 结构等。

• 脱靶毒性 (Off-target Toxicity)：

  经过亲和力增强的 TCR 可能会识别正常组织中结构相似的抗原肽（Cross-reactivity）。历史上曾发生过针对 MAGE-A3 的 TCR-T 误杀心肌细胞（因识别 Titin 蛋白）的致死案例。

参考文献

• [1] Zhao L, et al. T-cell receptor engineered T cells for cancer treatment: current status and future perspectives. Signal Transduct Target Ther. 2024.
• [2] Morgan RA, et al. Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes. Science. 2006.

相关条目

• 嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T)
• MHC分子
• 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)
• 新抗原