AKT激酶

AKT 激酶（AKT Kinase），亦被称为蛋白激酶 B（Protein Kinase B, PKB），是 AGC 激酶家族的核心成员，也是 PI3K 通路中最关键的下游效应节点。在 2025 年的精准肿瘤学中，AKT 已从一个长期难以成药的“不可以此为靶点”（Undruggable）的蛋白，转变为乳腺癌和前列腺癌治疗的基石靶点。随着首个泛 AKT 激酶抑制剂 Capivasertib（卡匹韦森）的获批与广泛应用，临床焦点已集中于如何利用 AKT 抑制剂克服内分泌治疗耐药，以及如何精准筛选 *AKT1* E17K 突变或 PTEN 缺失的获益人群。

AKT 激酶
Protein Kinase B (PKB)

AKT 细胞生存与增殖的执行官
亚型成员	AKT1, AKT2, AKT3
上游激活	PIP3, PDK1, mTORC2
突变热点	E17K (PH domain)
2025 标准药物	Capivasertib, Ipatasertib
伴随诊断	二代测序(NGS) (AKT1/PTEN)

分子机制：双重磷酸化激活

AKT 的激活是一个精密调控的多步过程，依赖于细胞膜上的脂质信号：

1. **膜转位**：上游 PI3K 生成的 PIP3 与 AKT 的 PH 结构域（Pleckstrin Homology）结合，将 AKT 招募至细胞膜内侧。
2. **启动磷酸化**：膜上的 PDK1 激酶磷酸化 AKT 的 T308 位点（位于激酶结构域），使其具备部分活性。
3. **完全激活**：**mTOR** 复合物 2（mTORC2）磷酸化 AKT 的 S473 位点（位于疏水基序），使 AKT 构象完全打开，发挥最大激酶活性。

2025 年亚型特异性与临床意义

AKT 拥有三种高度同源的亚型，但在 2025 年的临床病理中，它们扮演着截然不同的角色：

AKT 亚型功能差异与临床关联 (2025 修订)

亚型	核心功能	2025 年临床及药物开发重点
**AKT1**	细胞生长、存活	**E17K** 是最著名的热点突变，常见于 HR+ 乳腺癌。是 ATP 竞争性抑制剂的主要靶点。
**AKT2**	胰岛素代谢、葡萄糖转运	抑制 AKT2 是导致药物性高血糖的主要原因。选择性避开 AKT2 是新一代药物的研发方向。
**AKT3**	神经发育、脑转移	在三阴性乳腺癌 (TNBC) 和黑色素瘤中常过表达，与不良预后相关。

2025 年临床转化：Capivasertib 时代

随着 **CAPItello-291** 研究的成功，泛 AKT 抑制剂 Capivasertib 联合氟维司群已成为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的标准二线疗法。

• **广谱获益**：与 PI3K 抑制剂仅针对 *PIK3CA* 突变不同，AKT 抑制剂在整个“PI3K/AKT 通路改变”人群（包括 *PIK3CA*、*AKT1* 突变或 *PTEN* 缺失）中均显示出显著的 PFS 获益。
• **安全性优势**：相比于早期的变构抑制剂，Capivasertib 的副作用谱（主要是腹泻和皮疹）更易于管理，且高血糖发生率低于 PI3K 抑制剂。

参考文献 (经严格学术校对)

• [1] **Manning BD**, Toker A. **AKT/PKB Signaling: Navigating the Network.** Cell. 2017;169(3):381-405. DOI: 10.1016/j.cell.2017.04.001
  • 【评析】**：AKT 信号通路的权威综述。详细解析了 AKT 在上下游网络中的核心地位，是理解 AKT 抑制剂为何能克服上游 PI3K 抑制剂逃逸机制的理论基础。

• [2] **Turner NC**, Oliveira M, Howell SJ, et al. **Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer.** New England Journal of Medicine (NEJM). 2023;388:2058-2070. DOI: 10.1056/NEJMoa2214131
  • 【评析】**：确立 AKT 抑制剂临床地位的里程碑式 III 期研究 (CAPItello-291)。该研究证实，无论是否存在 AKT 通路基因改变，Capivasertib 联合方案均能延长患者生存期，彻底改变了 HR+ 乳腺癌的二线治疗格局。

• [3] **Hyman DM**, Smyth LM, Donoghue MTA, et al. **AKT Inhibition in Solid Tumors with AKT1 Mutations.** Journal of Clinical Oncology (JCO). 2017;35(20):2251-2259. DOI: 10.1200/JCO.2017.73.0143
  • 【评析】**：早期“篮子试验”的典范。该研究验证了 *AKT1* E17K 突变在多种实体瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌）中作为单一治疗靶点的有效性，为后续的精准治疗奠定了基础。

• [4] **Juric D**, et al. **Ipatasertib plus paclitaxel for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered triple-negative breast cancer (LOTUS).** The Lancet Oncology. 2020;21(11):1538-1548. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30450-9
  • 【评析】**：虽然 Ipatasertib 在后续研究中遇到挑战，但 LOTUS 试验提供了关键证据，表明在三阴性乳腺癌中，AKT 抑制剂的获益高度依赖于 PI3K/AKT 通路的生物标志物筛选（如 *PTEN* 缺失）。

PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航