PDGFRA
PDGFRA（Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha），全称为 血小板衍生生长因子受体 α，属于 III 型 受体酪氨酸激酶（RTK）家族，与 KIT 基因结构高度同源。正常生理下，PDGFRA 信号调控胚胎发育（特别是面部结构）及间充质细胞的增殖。在病理状态下，PDGFRA 是多种肿瘤的致癌驱动基因。最著名的关联是约 5-10% 的 胃肠道间质瘤 (GIST)（与 KIT 突变互斥）以及伴有 FIP1L1-PDGFRA 融合基因的慢性嗜酸性粒细胞白血病。PDGFRA D842V 突变曾因对伊马替尼产生原发性耐药而闻名，直到新型抑制剂的出现才打破这一僵局。
分子机制：配体结合与激酶活化
PDGFRA 位于细胞膜表面，由 5 个免疫球蛋白样胞外结构域、跨膜区和胞内分裂激酶域组成。当结合配体（主要为 PDGF-AA, -BB, -CC）后，受体发生同源或异源二聚化，导致酪氨酸残基自磷酸化，进而激活 PI3K/AKT、RAS/MAPK 和 PLC-γ 通路。
- FIP1L1-PDGFRA 融合： 在嗜酸性粒细胞白血病中，4 号染色体发生 800kb 的缺失，导致 FIP1L1 基因与 PDGFRA 融合。这种融合蛋白缺失了抑制性的近膜结构域，导致激酶呈组成性强活化。
- D842V 突变： 发生在激酶活化环（Activation Loop）的点突变。该突变稳定了激酶的活性构象，使其对 I 型抑制剂（如伊马替尼）产生极强的立体阻碍，即所谓的“原发耐药”。
临床景观：GIST 与血液肿瘤
PDGFRA 突变是 GIST 中继 KIT 之后的第二大驱动因素。虽然比例不高，但分子分型对指导治疗至关重要，特别是区分“敏感突变”与“耐药突变”。
| 疾病类型 | 主要变异形式 | 临床意义 |
|---|---|---|
| GIST (Exon 18 D842V) | 点突变 (~60% 的 PDGFRA+ GIST) | 对伊马替尼和舒尼替尼完全耐药。曾经预后较差，现为 阿伐替尼 (Avapritinib) 的绝对适应症。 |
| GIST (非 D842V) | 缺失/点突变 (如 Exon 12, 14) | 对 伊马替尼 高度敏感。患者预后通常优于 KIT 突变型 GIST。 |
| CEL / HES (嗜酸) | FIP1L1-PDGFRA 融合 | 慢性嗜酸性粒细胞白血病的主要原因。对低剂量伊马替尼反应极佳（分子学治愈），是精准医疗的典范。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | 基因扩增 / 过表达 | 常见于 Proneural 亚型。尽管靶点明确，但 TKI 药物在 GBM 中的临床试验多以失败告终（入脑及异质性问题）。 |
靶向治疗：攻克 D842V 堡垒
PDGFRA 的治疗史反映了激酶抑制剂从“一代”到“结构特异性药物”的进化。
- 伊马替尼 (Imatinib)： 对 FIP1L1-PDGFRA 融合及非 D842V 突变的 GIST 疗效极佳。通过结合非活性构象（Type II 结合）发挥作用。
- 阿伐替尼 (Avapritinib)： 专门设计用于靶向 D842V 这种活化环突变。作为 I 型抑制剂，它能结合激酶的活性构象，是目前唯一获批治疗 PDGFRA D842V 突变 GIST 的药物，客观缓解率（ORR）高达 84%。
- 广谱 TKI： 如 舒尼替尼 (Sunitinib) 和 瑞戈非尼 (Regorafenib)。对 PDGFRA 具有抑制活性，主要作为 GIST 的二、三线治疗，但对 D842V 疗效甚微。
关键关联概念
- D842V突变： 位于 Exon 18 的激酶活化环突变，是 PDGFRA 中最著名的耐药位点，类似 KIT 的 D816V。
- FIP1L1-PDGFRA： 一种隐匿性染色体缺失导致的融合基因，是高嗜酸性粒细胞综合征（HES）的确诊标志。
- 阿伐替尼 (Avapritinib)： 突破性药物，解决了 D842V 突变“不可成药”的历史难题。
- GIST 分子分型： 确诊 GIST 后必须区分 KIT、PDGFRA（D842V vs non-D842V）或野生型，以决定是否使用伊马替尼。
学术参考文献与权威点评
[1] Heinrich MC, et al. (2003). PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science.
[学术点评]：里程碑发现。首次确认 PDGFRA 突变是部分 KIT 野生型 GIST 的驱动原因，并指出了 D842V 的耐药性。
[2] Cools J, et al. (2003). A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：揭示了特发性嗜酸性粒细胞增多症的分子机制，并将伊马替尼确立为特效药。
[3] Heinrich MC, et al. (2020). Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant GIST (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. The Lancet Oncology.
[学术点评]：NAVIGATOR 研究。展示了阿伐替尼在 D842V 突变 GIST 中高达 88% 的缓解率，改写了该亚型的治疗指南。
[4] Verhaak RG, et al. (2010). Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell.
[学术点评]：TCGA 研究成果，定义了胶质母细胞瘤的 Proneural 亚型，指出 PDGFRA 扩增是该亚型的核心特征。