CD16A
CD16A（又称 FcγRIIIA）是一种低亲和力的 IgG Fc 段受体，主要表达于 自然杀伤细胞 (NK) 和单核/巨噬细胞表面。作为 Fcγ 受体家族的一员，CD16A 的核心功能是识别并结合抗体（IgG1/IgG3）的 Fc 区域，从而启动 ADCC 效应杀伤靶细胞。CD16A 在第 158 位氨基酸处存在关键的 V/F 多态性，直接影响抗体的结合强度和临床响应。此外，CD16A 易受到金属蛋白酶 ADAM17 的剪切导致脱落，这是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。2026 年的下一代免疫疗法正致力于通过基因编辑（如非剪切型 CD16A 改造）来强化 NK 细胞的持久抗肿瘤能力。
分子机制：ADCC 效应的触发引擎
CD16A 的功能不仅取决于抗原结合，更依赖于其复杂的胞内信号链桥接。
- 信号转导复合体：
CD16A 胞内域较短，需与含有 ITAM 基序的辅助链（如 FcεRI γ 或 CD3 ζ）形成复合体。当 Fc 段结合后，ITAM 磷酸化招募 Syk 和 Zap70，诱发下游钙离子流和激酶级联响应。 - 脱落机制 (Shedding)：
当 NK 细胞被激活时，膜蛋白酶 ADAM17 会在 CD16A 的近膜区（Ser197 附近）进行快速剪切。这被认为是机体防止免疫过度活化的负反馈机制，但在肿瘤背景下，脱落的 CD16A（sCD16）会竞争性结合抗体，抑制 ADCC。 - 亲和力决定簇：
Valine (V) 与 Phenylalanine (F) 的多态性改变了受体与 Fc 段的疏水交互作用。158V/V 型患者对 利妥昔单抗 等抗体药物的治疗响应率显著高于 158F/F 患者。
临床图谱：CD16A 工程化在 2026 年的应用
| 工程化策略 | 核心逻辑 | 代表技术 / 药物 |
|---|---|---|
| 非剪切型改造 | 将 S197 位点突变为 P 或 L，阻止 ADAM17 识别及剪切。 | hnCD16 (下一代 CAR-NK) |
| Fc 段增效抗体 | 通过脱岩藻糖基化提高 Fc 与 CD16A 的结合力。 | 奥比妥珠单抗 / 马格妥昔单抗 |
| ICE® 衔接器 | 双抗一端结合肿瘤，一端超强结合 CD16A 活化位点。 | AFM13 (Affimed) |
科研策略：SinoCellGene 的 NK 细胞优化建议
- 基因型筛选： 在制备 异体 NK 细胞 库时，应优先筛选 158V/V 纯合子供体，以确保细胞具有天然的高 ADCC 潜力。
- 双靶向 CAR 设计： 开发同时表达 CAR（识别肿瘤抗原）和 hnCD16（提升 ADCC）的 Smart NK 细胞，可实现对肿瘤的“双重打击”并克服抗原丢失耐药。
- 联用 ADAM17 抑制剂： 在输注 NK 细胞的同时，短期联用高选择性 ADAM17 抑制剂，可维持 NK 细胞表面的 CD16A 密度，延长其在体内的作战时间。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Nimmerjahn F, et al. (2008/2025 Rev). Fcγ receptors as regulators of immune responses. Nature Reviews Immunology.
[点评]：经典论著，详细梳理了 CD16A 在抗体药物疗效决定中的核心地位。
[2] Jing Y, et al. (2015/2026 Update). ADAM17-dependent CD16 shedding and its role in NK cell anti-tumor activity. Journal of Leukocyte Biology.
[点评]：确立了剪切位点改造（S197P）作为下一代细胞药物研发的标准策略。