MPL
MPL（Myeloproliferative Leukemia protein，又称 TPOR / CD110）是促血小板生成素 (TPO) 的特异性受体，属于 I 型细胞因子受体超家族。它是巨核细胞生成和血小板产生的“总开关”。MPL 本身不具备激酶活性，必须招募胞内的 JAK2 激酶来传递信号。当 TPO 结合后，MPL 发生构象改变并二聚化，激活 JAK2-STAT5 通路，从而促进造血干细胞的自我更新及巨核细胞的分化成熟。MPL 基因的突变呈现极端的两极分化：其功能获得性突变 (如 W515L) 导致受体在无配体情况下持续激活，引起原发性血小板增多症 (ET) 和骨髓纤维化；而其功能缺失性突变则导致受体无法传导信号，引发罕见的致死性疾病——先天性无巨核细胞性血小板减少症 (CAMT)。
分子机制：JAK2 的“守门人”
MPL 就像造血细胞表面的天线，但它自身没有信号处理能力，完全依赖于“副官” JAK2。
- 二聚化与激活：
在静息状态下，MPL 以单体或松散的二聚体形式存在。TPO 结合其胞外结构域后，诱导受体发生旋转和紧密二聚化。这使得胞内连接的两个 JAK2 分子相互靠近并发生自身磷酸化。 - 信号级联：
激活的 JAK2 随后磷酸化 MPL 胞内段的酪氨酸残基，招募 STAT5 和 STAT3。STATs 被磷酸化后入核，启动细胞周期基因（如 Bcl-xL, Cyclin D）的表达，阻止细胞凋亡并促进巨核细胞成熟。 - 负反馈调节：
为了防止血小板无限增殖，MPL 也是 TPO 的“清除器”。血小板表面的 MPL 结合并内吞血液中的 TPO，将其降解，从而维持血小板数量的动态平衡（Sponge Effect）。
W515突变导致自发激活
临床图谱：过多与过少的极端
W515 突变 (The W515 Hotspot)
MPL 基因最著名的致病突变位于跨膜区与胞内区交界处的第 515 位色氨酸 (Trp, W)。
机制： 正常情况下，W515 维持受体的抑制性构象。突变（如 W515L/K）破坏了这种约束，导致受体在没有 TPO 的情况下自发二聚化，持续激活 JAK2，驱动肿瘤性增殖。
| 疾病类型 | 突变特征 | 临床表型 |
|---|---|---|
| 原发性血小板增多症 (ET) | W515L / W515K (约 3-5% 患者) |
MPL 突变型 ET 患者通常发病年龄较大，血小板计数极高，但血栓风险略低于 JAK2 V617F 突变者，发生骨髓纤维化的风险较高。 |
| 原发性骨髓纤维化 (PMF) | W515L/K, S505N (约 5-10% 患者) |
与严重的贫血和脾肿大相关。S505N 是首个被发现的家族性血小板增多症遗传突变。 |
| CAMT (先天性无巨核细胞性血小板减少症) |
无义/移码突变 (完全功能丧失) |
新生儿期即发病，表现为极重度血小板减少，但无骨骼畸形。若不进行造血干细胞移植，最终将进展为全血细胞减少（骨髓衰竭）。 |
诊疗策略：激活剂与抑制剂的辩证
针对 MPL 的药理学干预根据疾病性质截然不同：在 ITP 中我们需要“踩油门”，而在 MPN 中我们需要“踩刹车”（主要通过抑制下游）。
- TPO 受体激动剂 (TPO-RAs)：
用于治疗免疫性血小板减少症 (ITP) 和再生障碍性贫血。
- Romiplostim (罗米司亭)：肽体药物，竞争性结合 MPL 的 TPO 结合位点。
- Eltrombopag (艾曲波帕) / Avatrombopag：小分子药物，结合 MPL 的跨膜区（变构调节），不会与内源性 TPO 竞争，且能诱导不同于 TPO 的信号模式。 - JAK 抑制剂：
对于 MPL 突变驱动的 MPN，直接靶向 MPL 的药物较少，临床主要使用 Ruxolitinib (芦可替尼) 阻断下游 JAK2 信号，以缓解脾肿大和全身症状。
学术参考文献与权威点评
[1] Pikman Y, et al. (2006). MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Medicine. 2006;3(7):e270.
[学术点评]：里程碑发现。在 JAK2 V617F 阴性的骨髓纤维化患者中鉴定了 MPL W515L 突变，填补了 MPN 分子诊断的重要拼图。
[2] Ballmaier M, et al. (2001). c-mpl mutations are the cause of congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. Blood. 2001;97(1):139-146.
[学术点评]：遗传病因。确认了 CAMT 的病因是 MPL 基因的功能丧失性突变，解释了为何这些患儿对 TPO 水平升高毫无反应。
[3] Kuter DJ, et al. (2009). Thrombopoietin and thrombopoietin mimetics in the treatment of thrombocytopenia. Annual Review of Medicine. 2009;60:193-206.
[学术点评]：药物开发。综述了从重组 TPO（因产生中和抗体而失败）到第二代 TPO-R 激动剂（Romiplostim/Eltrombopag）的研发历程。
[4] Ding J, et al. (2004). Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene. Blood. 2004;103(11):4198-4200.
[学术点评]：家系研究。发现了 S505N 种系突变，证明了 MPL 激活足以在不依赖 JAK2 V617F 的情况下驱动血小板过度生成。