CALR
CALR（Calreticulin），编码钙网蛋白，是一种主要定位于内质网（ER）腔内的多功能钙结合蛋白，负责调控钙稳态及辅助糖蛋白的正确折叠（分子伴侣功能）。在血液肿瘤学领域，CALR 的发现是继 JAK2 之后骨髓增殖性肿瘤（MPN）研究的又一里程碑。CALR 外显子 9 的体细胞移码突变是 JAK2/MPL 阴性的原发性血小板增多症 (ET) 和原发性骨髓纤维化 (PMF) 的主要驱动事件。这种突变产生了一种具有独特 C 端序列的“流氓蛋白”，它能够结合并持续激活血小板生成素受体（MPL），从而驱动 JAK-STAT 通路及造血细胞的恶性增殖。
分子机制：新抗原与受体劫持
CALR 突变的致癌机制非常独特，它不是简单的功能获得或丧失，而是通过移码产生了一种全新的蛋白尾部，赋予了其致病性的“新功能”：
- Exon 9 移码突变： 几乎所有致病突变都是 +1 移码（最常见的是 52bp 缺失和 5bp 插入）。这种移码导致原有的富含酸性氨基酸、钙结合能力的 C 端结构域被替换为一段全新的、富含碱性氨基酸（带正电）的肽段。
- KDEL 信号丢失： 正常 CALR 的 C 端含有 KDEL 序列（ER 滞留信号）。突变导致 KDEL 丢失，使得 CALR 能够逃离内质网。
- MPL 激活（Rogue Chaperone）： 突变型 CALR 通过其 N 端聚糖结合域识别 MPL（TPO 受体）胞外域的 N-糖链，同时其带正电的新 C 端与 MPL 相互作用。CALR 像一个“伴侣”一样将 MPL 运输到细胞表面，并以不依赖配体（TPO）的方式诱导 MPL 二聚化，持续激活 JAK2/STAT5 通路，驱动巨核细胞增殖。
临床景观：ET 与 PMF 的第二极
CALR 突变主要见于 JAK2 V617F 阴性的 ET 和 PMF 患者，且从不出现于真性红细胞增多症（PV）中。
| 疾病类型 | 突变频率 | 临床特征 (相对于 JAK2 突变) |
|---|---|---|
| 原发性血小板增多症 (ET) | 20% - 25% | 患者通常年龄较轻，血小板计数显著更高，但血红蛋白和白细胞计数较低。最重要的是，其血栓形成风险显著低于 JAK2 V617F 突变的患者。 |
| 原发性骨髓纤维化 (PMF) | 25% - 35% | Type 1 突变（52bp 缺失）与 JAK2 V617F 预后相似；而Type 2 突变（5bp 插入）通常预后较好，病程更惰性。 |
| 难治性贫血伴环状铁粒幼 (RARS-T) | 偶见 | 虽然 JAK2 和 SF3B1 是主流，但部分表现为血小板增多的 MDS/MPN 重叠综合征也携带 CALR 突变。 |
治疗策略：靶向“新抗原”的希望
目前的治疗主要是对症和抑制下游通路，但 CALR 突变产生的全新 C 端序列为免疫治疗提供了绝佳靶点。
- JAK 抑制剂：
Ruxolitinib (芦可替尼)。
*原理：由于 CALR 突变最终汇聚于 JAK-STAT 通路的激活，Ruxolitinib 对 CALR 突变的 MF 和 ET 患者同样有效，能显著缩脾和改善体质性症状。 - 干扰素-α (IFN-α)：
聚乙二醇干扰素（Ropeginterferon alfa-2b）可选择性靶向 CALR 突变克隆，部分患者可获得分子学缓解（突变负荷下降）。 - 免疫治疗 (前沿)：
突变 CALR 的新 C 端序列（Neoantigen）在正常组织中完全不存在，这使其成为完美的肿瘤特异性抗原。针对该抗原的单克隆抗体（能够阻断 CALR-MPL 结合）或治疗性疫苗正在积极研发中，有望实现精准清除突变克隆。
关键关联概念
- MPL (TPO受体)： CALR 突变发挥致癌作用的必备搭档。
- 新抗原 (Neoantigen)： 移码突变产生的独特肽段，免疫治疗的潜力所在。
- JAK2 V617F： 与 CALR 突变互斥的另一种 MPN 主要驱动突变。
- Type 1 vs Type 2： CALR 突变的两种主要亚型，具有不同的分子构象和临床预后。
学术参考文献与权威点评
[1] Klampfl T, et al. (2013). Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：里程碑式发现。奥地利 Kralovics 团队首次鉴定 CALR 是 JAK2 阴性 MPN 的关键驱动基因，填补了 MPN 分子诊断的最后一块拼图。
[2] Nangalia J, et al. (2013). Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：与 Klampfl 论文同期发表，英国 Sanger 研究所团队独立发现了 CALR 突变，并详细描述了其临床相关性。
[3] Chachoua I, et al. (2016). Thrombopoietin receptor activation by myeloproliferative neoplasm associated calreticulin mutants. Blood.
[学术点评]：机制解析。阐明了突变型 CALR 必须依赖 MPL 受体才能激活 JAK-STAT 通路，解释了为什么 CALR 突变主要导致巨核细胞系异常。
[4] Araki M, et al. (2016). Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin strains the secretory pathway and activates p53. Blood.
[学术点评]：进一步揭示了突变 CALR 与 MPL 的相互作用机制，及其对细胞应激反应的影响。
[5] Vainchenker W, Kralovics R. (2017). Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood.
[学术点评]：MPN 领域的权威综述。系统总结了从 JAK2 到 CALR、MPL 的分子发病机制，确立了当前的 MPN 分子分类框架。