MEK2
MEK2（全称 Mitogen-activated protein kinase kinase 2），由基因 MAP2K2 编码，是 RAS/MAPK 信号传导通路中至关重要的双特异性激酶。作为该级联反应的“咽喉”节点，MEK2 接收来自上游 RAF 家族（ARAF, BRAF, CRAF）的磷酸化指令，并负责激活其唯一的已知底物 ERK1/2。MEK2 与其同源异构体 MEK1 具有高度的功能重叠（约 80 ％ 序列一致性），但在胚胎发育及特定肿瘤的耐药演进中表现出独特作用。在临床实践中，MEK2 是 神经纤维瘤病、黑色素瘤 及多种实体瘤靶向治疗的核心靶点，目前已有多种变构抑制剂（如曲美替尼、司美替尼）获批上市。
分子机制：信号通路的汇聚与放大
MEK2 的独特地位源于其作为 MAPK 级联通路中唯一的 ERK 激活剂。
- 双特异性激酶活性 (Dual-specificity)：
MEK2 具有罕见的能力，能同时磷酸化底物 ERK 激活环上的酪氨酸（Tyr）和丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）残基。这种双重修饰是 ERK 进入细胞核并启动转录程序的必要前提。 - 支架蛋白的整合 (Scaffolding)：
MEK2 并不孤立工作，它依赖 KSR（Kinase Suppressor of Ras）等支架蛋白将 RAF 和 ERK 物理隔离在微环境中，确保信号传导的高效性与特异性。 - 变构调节 (Allosteric Regulation)：
MEK2 拥有一个紧邻 ATP 结合位点的“变构口袋”。目前主流药物（如考比替尼）结合在此处而非竞争 ATP 位点，这极大地提高了药物的选择性并减少了脱靶毒性。
临床景观：遗传疾病与肿瘤耐药
MEK2 的突变表现为“功能获得性”（Gain-of-function），在不同背景下导致截然不同的临床表型。
| 临床状态 | 突变类型/机制 | 临床后果/干预 |
|---|---|---|
| CFC综合征 | 种系突变 (Germline) | 表现为特征性面容、心血管缺陷（如肺动脉狭窄）和皮肤异常。属于“RAS病”家族。 |
| 黑色素瘤继发耐药 | 获得性突变 (Somatic) | 在接受 BRAF抑制剂 治疗后，MEK2 发生突变（如 C125S）可改变变构位点，导致药物无法结合而产生耐药。 |
| 神经纤维瘤病I型 | 通路持续激活 | 虽然 MAP2K2 本身不一定突变，但由于上游 NF1 缺失导致 MEK2 过度活跃，是 司美替尼 的主要适应症。 |
治疗策略：垂直阻断与精准干预
由于 MAPK 通路极易产生反馈性激活，单药抑制 MEK2 往往效果有限，目前的趋势是“垂直阻断”。
- 双靶向方案 (BRAFi + MEKi)：
针对携带 BRAF V600E 突变的肿瘤，临床标准方案是联合使用 达拉非尼 和 曲美替尼。这种组合能同时封锁级联反应的两个关键环节，延迟耐药并降低单药诱发的皮肤鳞癌风险。 - 应对变构耐药：
针对 MEK2 变构位点点突变导致的耐药，下一代药物研究正聚焦于 ERK抑制剂 或 SHP2抑制剂，旨在通过绕过 MEK 节点或抑制更上游的负反馈信号来重启应答。 - ADC 递送潜力：
虽然 MEK2 是胞内蛋白，但针对其异常上游激活标志物的 抗体偶联药物（ADC）或 PROTAC 技术（诱导 MEK 蛋白降解）是 2024-2025 年的研究前沿。
关键关联概念
- MEK1： MEK2 的主要同源激酶，常协同靶向。
- ERK1/2： MEK2 唯一的直接下游底物，信号转导的执行者。
- 曲美替尼 (Trametinib)： 临床应用最广泛的 MEK1/2 抑制剂。
- CFC综合征： 由 MAP2K2 突变引起的先天性发育障碍。
- 变构抑制： MEK2 抑制剂区别于传统激酶抑制剂的核心药理机制。
学术参考文献与权威点评
[1] Roskoski R Jr. (2012). MEK1 and MEK2 protein-serine/threonine kinases: Structure and function. Gene.
[学术点评]：结构基石。详尽解析了 MEK2 的激酶域结构及其在进化过程中形成的独特性，是理解该靶点药理学行为的必读文献。
[2] Caunt CJ, et al. (2015). MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：临床综述。探讨了 MEK 抑制剂从基础研究到三期临床的跨越，深入分析了耐药发生的分子地理学特征。
[3] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. NEJM.
[学术点评]：治疗标杆。确立了 BRAF + MEK 联合治疗的里程碑地位，彻底改变了晚期黑色素瘤的临床治疗范式。