ITreg
iTreg（Induced Regulatory T cells，诱导型调节性 T 细胞）是指在特定微环境信号（如 TGF-beta 和 IL-2）诱导下，由外周初始 CD4+ T 细胞转化而来的调节亚群。不同于发育自胸腺的 nTreg，iTreg 主要生成于外周免疫器官及黏膜表面，并在维持肠道共生菌群耐受与肿瘤免疫抑制中发挥关键作用。尽管 iTreg 具有强大的体外扩增潜力，但其 Foxp3 稳定性 较弱，易在炎症环境下发生“谱系漂移”。因此，如何通过表观重构锁定其功能，是当前 过继性细胞治疗 领域的热点课题。
生化逻辑：iTreg 分化的双信号驱动
iTreg 的分化需要复杂的信号整合，其核心在于将外部促炎/耐受环境转化为 Foxp3 的转录指令：
- TGF-beta/Smad 路径： TGF-beta 通过其受体激活 Smad3。活化的 Smad3 结合到 Foxp3 的 CNS1 增强子区域，这是 iTreg 分化所必需的“入门信号”。
- IL-2/STAT5 路径： IL-2 信号维持 STAT5 的磷酸化，其结合在 Foxp3 的启动子和 CNS2 区域，不仅增强 Foxp3 转录，还防止其过早凋亡。
- 代谢偏好： 不同于效应 T 细胞依赖糖酵解，iTreg 在分化过程中更倾向于利用 脂肪酸氧化 (FAO) 作为能量来源，这使其能耐受肿瘤微环境中的低糖高酸环境。
功能景观：iTreg vs. nTreg 的多维对比
| 特性维度 | nTreg (天然型) | iTreg (诱导型) |
|---|---|---|
| 产生部位 | 胸腺 (Thymus) | 外周 (Peripheral) / 体外诱导 |
| CNS2 状态 | 高度去甲基化 (稳定) | 高度甲基化 (不稳定) |
| Helios 表达 | 通常为阳性 (Helios+) | 通常为阴性 (Helios-) |
| 临床优势 | 极高的谱系稳定性 | 易于体外大量扩增，抗原背景明确 |
转化医学：克服“谱系逆转”的技术瓶颈
iTreg 临床应用的最大挑战在于其在炎症因子（如 IL-6）作用下会丢失 Foxp3，并转化为病理性效应细胞（Ex-iTreg）：
- 表观修饰不全： iTreg 在分化中未能完成 TSDR (CNS2) 区域的去甲基化。这意味着 Foxp3 的转录依赖于持续的外部信号，一旦进入复杂的 GvHD 炎症微环境，极易失效。
- 锁定策略 1 (维生素 C)： 研究发现维生素 C 能通过激活 TET 蛋白 家族，诱导 CNS2 去甲基化，显著提升 iTreg 的稳定性。
- 锁定策略 2 (RA-诱导)： 全反式视黄酸（ATRA）可增强 Smad3 信号并抑制促炎因子的干扰，是生产高效 iTreg 的标准添加组分。
应用景观：CAR-iTreg 与黏膜免疫重塑
- CAR-iTreg： 在克隆性扩增难度较大的情况下，利用 iTreg 体外诱导的便捷性，结合 CAR 基因修饰，可以批量制造针对特定自身抗原（如胰岛素）的调节性细胞。
- 黏膜耐受诱导： 在炎症性肠病（IBD）治疗中，通过局部应用 TGF-beta 缓释剂原位诱导 iTreg，可有效重塑肠道免疫屏障。
- 肿瘤免疫逃逸： 在 TME 中，肿瘤细胞分泌高水平 TGF-beta 大量诱导 iTreg 生成，这是介导 免疫检查点抑制剂 耐药的重要机制。
学术参考文献与权威点评
[1] Chen W, et al. (2003). Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta. JEM.
[学术点评]：该项开创性研究首次定义了 iTreg 的诱导范式，为后续所有体外诱导 Treg 研究奠定了基础。
[2] Yadav M, et al. (2013). Neuropilin-1 distinguishes natural and induced regulatory T cells. JEM.
[学术点评]：解析了 nTreg 与 iTreg 在分子标志物上的关键差异（如 NRP1 和 Helios），为临床区分两类细胞提供了依据。
[3] Liang Y, et al. (2021). Enhancing the epigenetic stability of iTreg cells for autoimmune therapy. Nature Communications.
[学术点评]：探讨了通过小分子复合干预提升 iTreg 谱系认同的新策略，是诱导耐受领域的重要转化参考。