IL-1β
IL-1beta（Interleukin-1 beta）是白细胞介素-1 家族中最具生物活性的促炎细胞因子。作为天然免疫系统的“预警枢纽”，它由多种细胞（如巨噬细胞、单核细胞及 MDSC）产生。IL-1beta 的合成与分泌遵循极其严密的“双信号”调控机制，确保炎症反应不会在无刺激状态下误触。在 过继性细胞疗法 中，IL-1beta 是诱发 细胞因子风暴 (CRS) 和 免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的上游始动因子。此外，它在驱动肿瘤血管生成及 上皮-间充质转化 (EMT) 中也扮演着促癌角色。
生成逻辑：精密控制的“双保险”系统
不同于大多数呈稳态表达的细胞因子，IL-1beta 的产生需要两步序贯事件：
- 信号 1 (Priming)： 通过 TLR 受体识别 PAMPs，激活 NF-kappaB 通路，诱导 pro-IL-1beta（31kDa 前体）的转录与胞质堆积。
- 信号 2 (Activation)： 各种危险信号触发 NLRP3 炎症小体 组装，激活 Caspase-1。随后，Caspase-1 将 pro-IL-1beta 剪切为具有活性的 17kDa 成熟体。
- 非常规分泌： IL-1beta 缺乏经典的信号肽，其释放高度依赖于 GSDMD 在细胞膜上形成的纳米孔道。当 细胞焦亡 发生时，IL-1beta 实现爆发式释放。
转化医学前沿：CRS 始动与微环境重构
[Image showing the role of IL-1beta in the cytokine storm (CRS) during CAR-T cell therapy]
IL-1beta 在现代 免疫肿瘤学 中被视为一种具有高度破坏性的“信号放大器”：
| 临床维度 | 病理机制 | 临床表现/应对 |
|---|---|---|
| CRS 管理 | 诱导巨噬细胞产生爆发性的 IL-6。 | 高热、低血压；需及时介入 托珠单抗 或阿那白滞素。 |
| 神经毒性 (ICANS) | 通过激活脑血管内皮，破坏血脑屏障 (BBB)。 | 意识模糊、抽搐；阿那白滞素 具有脑保护潜力。 |
| 促癌微环境 | 驱动 M2-TAM 极化并增加 VEGF 分泌。 | 诱导血管生成与肿瘤局部浸润，降低 IO 响应。 |
干预路径：精准抑制炎症瀑布
- 阿那白滞素 (Anakinra)： 一种重组的 IL-1R 拮抗剂（IL-1Ra），能同时阻断 IL-1alpha 和 IL-1beta，目前是管理严重 CRS 及类风湿性疾病的利器。
- 卡那单抗 (Canakinumab)： 针对 IL-1beta 的高亲和力全人源化单克隆抗体。CANTOS 研究证实其在降低心血管风险的同时具有潜在的抗肿瘤获益（尤其是肺癌）。
- 炎症小体抑制剂： 如 MCC950，正在探索通过从源头抑制 NLRP3 活性来防止 IL-1beta 过度生成。
学术参考文献与权威点评
[1] Dinarello CA. (2011). Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood.
[学术点评]：该项奠基性研究详述了 IL-1 家族的生物学全貌，被视为炎症因子研究的“圣经”。
[2] Giavridis T, et al. (2018). CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nature Medicine.
[学术点评]：解析了 CAR-T 诱发 CRS 的细胞交互模型，证实了巨噬细胞源性 IL-1 是干预该毒性的核心靶点。
[3] Evavold CL, et al. (2018). The pore-forming protein Gasdermin D is the terminal effector of inflammatory cell death. Immunity.
[学术点评]：揭示了 IL-1beta 释放物理机制，确立了 GSDMD 在焦亡与促炎信号分泌中的终极执行地位。