HRD

同源重组修复缺陷（Homologous Recombination Deficiency，简称 HRD），是指细胞由于遗传变异或表观遗传失活，导致其无法通过**同源重组修复**（HRR）途径修复 DNA **双链断裂**（DSBs）的一种状态。HRD 会导致基因组产生特定的、可识别的损伤积聚（即“**基因组瘢痕**”）。在临床肿瘤学中，HRD 是预测卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等对 **PARP抑制剂** 及铂类化疗药物敏感性的关键生物标志物。

HRD
Homologous Recombination Deficiency

DNA 修复失能，基因组失稳
发生机制	HRR通路缺陷
核心驱动基因	BRCA1/BRCA2
检测标志	GIS (基因组不稳定性评分)
治疗靶点	PARP抑制剂
物理实质	合成致死 (Synthetic Lethality)

分子机制：同源重组的缺失

DNA 的双链断裂是最严重的遗传损伤形式。正常细胞通过两种主要途径修复 DSBs：**非同源末端连接**（NHEJ）和**同源重组修复**（HRR）。

• **HRR 途径**：一种高保真的修复方式，利用姊妹染色单体作为模板，确保序列完整。核心蛋白包括 $BRCA1$、$BRCA2$、$PALB2$、$RAD51$ 等。
• **缺陷后果**：当 HRR 相关基因发生功能缺失（dHRR）时，细胞被迫转向低保真的 NHEJ 或 **微同源末端连接**（MMEJ）途径。这会导致染色体发生大规模的重排，形成**基因组瘢痕**。

基因组瘢痕：HRD 的数字化定义

目前临床广泛采用的 **HRD Score**（或称 GIS 评分）是由三种基因组改变类型的加权总和构成的：

1. **杂合性丢失 (LOH)**：染色体特定区域的一个等位基因丢失，导致遗传信息的单一化。
2. **端粒等位基因不平衡 (TAI)**：染色体端粒附近的等位基因比例偏离正常，代表了亚染色体尺度的不稳定性。
3. **大规模状态转换 (LST)**：相邻两个染色体片段（长度 > 10Mb）之间发生断裂和易位。

计算公式通常简化表述为： $$ \text{HRD Score} = \sum (\text{LOH Count} + \text{TAI Count} + \text{LST Count}) $$ 当评分超过特定阈值（如 42 分）时，判定为 **HRD 阳性**。

临床应用：合成致死效应

HRD 的发现为“**合成致死**”理论提供了完美的临床范式。

• **作用原理**：PARP 酶负责修复 DNA 的**单链断裂**（SSBs）。在正常细胞中，阻断 PARP 会导致 SSBs 转化为 DSBs，但 HRR 途径可以修复。在 HRD 肿瘤细胞中，由于 HRR 已失效，PARP 抑制导致 DSBs 无法修复，最终诱发癌细胞凋亡。
• **伴随诊断**：WES 或基于 NGS 的 Targeted Panels 已被获批用于筛选受益于奥拉帕利、尼拉帕利等药物的患者。

生物标志物特征对比

肿瘤基因组不稳定性标志物对比表

标志物	发生机制 (Mechanism)	临床主要价值 (Clinical Value)
**HRD**	同源重组修复途径失效。	预测 **PARP 抑制剂** 敏感性。
**MSI**	错配修复 (MMR) 系统缺陷。	预测 **PD-1 免疫治疗** 敏感性。
**TMB**	全基因组范围突变累积。	衡量肿瘤免疫原性。

参考文献

• [1] **Lord CJ, Ashworth A**. **PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic.** Science. 2017.
• [2] **Telli ML, et al**. **Homologous Recombination Deficiency (HRD) Score Predicts Response to Platinum-Based Neoadjuvant Chemotherapy.** Clinical Cancer Research. 2016.
• [3] **Mirza MR, et al**. **Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer.** NEJM. 2016.

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