HLA-II
HLA-II（人类白细胞抗原 II 类分子）是一类主要表达于专职抗原提呈细胞（APC）表面的跨膜糖蛋白，其核心功能是摄取并加工外源性抗原，将其呈递给CD4+ T细胞（辅助性T细胞）。这一过程是启动体液免疫（B细胞活化）和细胞免疫（CD8+ 杀伤辅助）的总开关。在MSC（间充质干细胞）疗法中，MSC 在静息状态下不表达 HLA-II，赋予其“免疫豁免”特权；但在IFN-gamma等炎症因子刺激下，MSC 可诱导性表达 HLA-II，这种可塑性与其免疫调节功能的“赋能”（Licensing）密切相关。
分子结构与加工路径
与内源性加工的 HLA-I 不同，HLA-II 专门负责处理来自细胞外部的“情报”，其路径更加复杂：
- 开放式结构： 由 α 链（33kDa）和 β 链（28kDa）非共价结合组成。其抗原结合槽两端开放，能够容纳更长的肽段（通常 13-25 个氨基酸），这使得 HLA-II 提呈的抗原表位更加丰富。
- 外源性路径： 细菌或蛋白质被细胞吞噬或胞饮进入内体。同时，新合成的 HLA-II 分子在内质网中与恒定链（CD74）结合以防止错误装载，运输至溶酶体后，CD74 被降解为 CLIP，随后由 HLA-DM 催化置换为抗原肽。
- CIITA 调控： MHC-II 基因的表达严格受控于 CIITA 转录激活因子。CIITA 的缺失将导致严重的裸淋巴细胞综合征（MHC-II 缺陷症）。
MSC 的免疫可塑性与 HLA-II
在细胞药物开发中，HLA-II 的动态表达是评估 MSC potency（效力）和安全性的重要指标：
- 静息态（安全保障）： 刚复苏或低代次的 MSC 通常不表达 HLA-II (HLA-DR-)。这使得它们在进入人体初期不会被受者的 CD4+ T 细胞识别，是异体 MSC "Off-the-shelf" 应用的理论基础。
- 炎症态（双刃剑）： 当 MSC 遭遇炎症微环境（特别是 IFN-gamma）时，会快速上调 HLA-II 表达。
益处： 这往往伴随着 IDO 和 PD-L1 的高表达，标志着 MSC 启动了免疫抑制功能。
风险： 如果 HLA-II 持续高表达且缺乏足够的免疫抑制分子覆盖，可能增加被宿主免疫系统排斥的风险。
抗原提呈功能对比：I 类 vs II 类
| 特性维度 | HLA-I (细胞身份证) | HLA-II (指挥官情报) |
|---|---|---|
| 肽段长度 | 8-10 aa (封闭槽) | 13-25 aa (开放槽) |
| 加工细胞器 | 蛋白酶体 + 内质网 | 溶酶体 + 内体 (MIIC) |
| 效应结果 | 细胞裂解 (Cytolysis) | 细胞因子释放 / B细胞活化 |
| MSC 状态 | 组成性表达 (中等水平) | 诱导性表达 (依赖IFN-γ) |
参考文献与学术点评
[1] Neefjes J, et al. (2011). Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：全面解析了 MHC I/II 类分子加工路径的细胞生物学机制，详细描绘了 MIIC 隔室的功能。
[2] Le Blanc K, et al. (2003). HLA expression and immunologic properties of differentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells. Experimental Hematology.
[学术点评]：经典文献，证实了 MSC 在分化前后均保持低免疫原性，且 IFN-gamma 虽然诱导 HLA-II 但不诱导共刺激分子。
[3] Steimle V, et al. (1993). Regulation of MHC class II expression by CIITA, the master transactivator. Science.
[学术点评]：发现了 CIITA 是 MHC-II 表达的总开关，解释了为何大多数体细胞不表达 HLA-II。