HLA-A2
HLA-A2（Human Leukocyte Antigen A2）是人类主要组织相容性复合体（MHC）I 类分子中 A 位点的一个特定血清型。在免疫学研究中，HLA-A2 是全球人群中覆盖率最高、研究最深入的 MHC 分子 亚型之一，尤其在白种人和亚洲人群中具有显著的普遍性。作为提呈内源性抗原的关键载体，HLA-A2 能够特异性地将肿瘤相关抗原或病毒肽段展示给 CD8+ 杀伤性 T 细胞。它是目前绝大多数 TCR-T 疗法、肿瘤疫苗设计及免疫肽段组学研究的“金标准”靶向平台。
分子结构与肽结合基序
HLA-A2 的生物学效能源于其独特的结构稳定性及对抗原肽段的高度选择性：
- 三元复合物构成： 由 HLA-A2 重链（包括 alpha-1、alpha-2、alpha-3 结构域）、beta-2 微球蛋白 (B2M) 以及一段长度为 8-11 个氨基酸的抗原肽组成。
- 锚定位点 (Anchoring)： HLA-A2 的肽结合槽具有高度特征性。其识别的抗原肽通常在第 2 位（P2）拥有亮氨酸 (L) 或甲硫氨酸 (M)，在羧基末端位点（通常为 P9）拥有亮氨酸 (L) 或缬氨酸 (V)。这一规律是预测肿瘤新抗原的重要依据。
- 构象稳定性： 与其他 HLA 亚型相比，HLA-A*02:01 形成的肽-MHC 复合物（pMHC）在细胞表面具有较长的半衰期，这为 T 细胞的识别提供了更充足的时间窗口。
HLA-A2 在免疫治疗中的分层价值
| 应用维度 | 技术细节 | 临床意义 |
|---|---|---|
| TCR-T 疗法 | 针对 HLA-A2 限制性抗原 (如 NY-ESO-1) | 患者入组的首要筛选指标；只有 HLA-A2 阳性者方可受惠。 |
| 肿瘤疫苗 | 筛选与 HLA-A2 强结合的 肿瘤新抗原 | 提高疫苗的免疫原性和人群覆盖通用性。 |
| 双特异性抗体 | ImmTACs 等 pMHC 靶向药物 | 利用抗体样分子识别 HLA-A2 展示的内源性肿瘤肽。 |
临床瓶颈：肿瘤逃逸与 HLA 杂合性丢失
尽管 HLA-A2 是极佳的靶向平台，但肿瘤细胞常演化出针对性的逃逸机制：
- HLA 杂合性丢失 (LOH)： 肿瘤细胞有选择性地丢失含有 HLA-A2 基因的染色体拷贝。此时患者虽然外周血检测为阳性，但肿瘤局部已处于“隐身”状态。
- B2M 突变： B2M 的缺失会导致所有 MHC I 类分子无法在胞膜表达，彻底中断 癌症免疫循环 的末端杀伤。
参考文献与学术点评
[1] Bjorkman P J, et al. (1987). Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature.
[学术点评]：该研究解析了 HLA-A2 的首个晶体结构，定义了抗原结合槽的物理化学特性，是 MHC 结构生物学的开山之作。
[2] Falk K, et al. (1991). Allele-specific motifs of peptides bound to MHC class I molecules. Nature.
[学术点评]：系统鉴定了 HLA-A2 等等位基因的肽结合基序，为后续基于算法的肿瘤新抗原预测奠定了生化基础。
[3] McGranahan N, et al. (2017). Allele-Specific HLA Loss and Immune Evasion in Lung Cancer Evolution. Cell.
[学术点评]：揭示了 HLA 杂合性丢失（LOH）作为一种主动进化手段，如何帮助肿瘤规避免疫检查点抑制剂的攻击。