Cyclin D
Cyclin D（细胞周期蛋白 D）是细胞周期 G1 期的核心调控蛋白家族，包含三个高度同源的成员：Cyclin D1、Cyclin D2 和 Cyclin D3。
与后续的 Cyclin E 或 Cyclin A 不同，Cyclin D 的合成完全依赖于细胞外的有丝分裂原（Mitogens）信号（如 EGF, IGF）。因此，它被视为细胞感知外部环境、决定是否进行分裂的“传感器”。它与 CDK4/6 结合形成活性复合物，磷酸化 Rb 蛋白，从而开启细胞周期的第一步。Cyclin D1 的异常扩增或易位是套细胞淋巴瘤和乳腺癌的关键驱动事件。
Cyclin D 的表达水平是细胞内外信号通路的交汇点，特别是 MAPK通路 (RAS/MAPK) 和 PI3K/AKT通路：
- 合成（油门）： 当生长因子（如 EGF）结合受体后，信号传导至核内，启动 CCND 基因的转录。mRNA 迅速翻译成 Cyclin D 蛋白，并与 CDK4/6 结合。
- 降解（刹车）： Cyclin D 非常不稳定（半衰期仅 20 分钟）。当生长因子撤去后，激酶 GSK3β 会磷酸化 Cyclin D，标记其被泛素-蛋白酶体系统降解。这确保了细胞一旦脱离生长环境，就能立即停止分裂。
虽然功能相似，但 Cyclin D 的三个成员在不同组织中的表达具有显著的特异性，这也决定了它们致癌谱的差异：
| 亚型 | 主要表达组织与病理关联 |
|---|---|
| Cyclin D1 (CCND1) |
• 表达：广泛存在于上皮组织。
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| Cyclin D2 (CCND2) |
• 表达：神经系统、淋巴系统、性腺。
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| Cyclin D3 (CCND3) |
• 表达：淋巴造血系统（T细胞/B细胞）。
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Cyclin D1 在套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma, MCL）中具有诊断性的意义。
机制： 95% 以上的 MCL 患者会发生染色体易位 t(11;14)(q13;q32)。这次易位将位于 11 号染色体的 CCND1 基因，搬运到了位于 14 号染色体的 免疫球蛋白重链 (IgH) 基因增强子附近。由于 B细胞 会持续高表达 IgH，导致 Cyclin D1 被错误地持续激活，驱动淋巴细胞无限增殖。
治疗： 由于该机制极度依赖 CDK4/6 通路，CDK4/6抑制剂（如帕博西利）在 MCL 治疗中显示出显著疗效。
关键文献
[1] Sherr C J. (1993). Mammalian G1 cyclins. Cell.
[奠基之作]：Charles Sherr 定义了 D 型周期蛋白作为生长因子传感器的核心功能。
[2] Rosenberg C L, et al. (1991). PRAD1, a candidate BCL1 oncogene: mapping and expression in centrocytic lymphoma. PNAS.
[病理发现]：首次鉴定出 Cyclin D1 (PRAD1) 是 t(11;14) 易位的癌基因，确立了其在淋巴瘤中的地位。