Rb
Rb（Retinoblastoma protein，视网膜母细胞瘤蛋白）是由 RB1 基因编码的一种核磷蛋白，也是人类历史上发现的第一个抑癌蛋白。它被誉为细胞周期的“总刹车”，主要通过结合并抑制 E2F 转录因子，阻止细胞从 G1 期进入 S 期（DNA合成期）。
RB1 基因的突变是儿童眼内恶性肿瘤——视网膜母细胞瘤的直接病因。此外，Rb 通路的失活在绝大多数人类肿瘤（如小细胞肺癌、乳腺癌）中都是核心驱动事件。Alfred Knudson 正是基于对 Rb 的研究，提出了著名的二次打击（Two-Hit）假说。
Rb 蛋白的功能完全受其磷酸化状态的调控，这构成了一个精密的分子开关：
- 刹车状态（低磷酸化）： 在 G0/G1 期，Rb 处于低磷酸化状态。此时它像一把“枷锁”，紧紧抱住转录因子 E2F，使其无法结合 DNA。这阻止了 Cyclin E、Cyclin A 等 S 期基因的转录，细胞周期停止。
- 松开刹车（高磷酸化）： 当细胞接收到生长信号时，CDK4/6 激酶被激活，向 Rb 蛋白添加磷酸基团。高磷酸化的 Rb 发生构象改变，释放 E2F。重获自由的 E2F 迅速启动 DNA 复制相关基因，驱动细胞跨越 R点（Restriction Point），进入 S 期。
Rb 的失活不仅是遗传性肿瘤的根源，也是病毒致癌的关键步骤。
| 病理类型 | 机制解析 |
|---|---|
| 视网膜母细胞瘤 (Retinoblastoma) |
• 临床表现：最典型体征是白瞳症（猫眼征），即瞳孔区出现黄白色反光。
• 二次打击：遗传型患者出生时已携带一个 RB1 突变，极易双眼发病，且成年后患骨肉瘤的风险极高。
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| HPV 致癌机制 |
• 病毒 E7 蛋白：人乳头瘤病毒（HPV）的高危型 E7 蛋白能特异性结合 Rb，并诱导其降解。这导致 E2F 被持续释放，迫使宿主细胞不断分裂，最终引发宫颈癌。
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| 小细胞肺癌 (SCLC) |
• 普遍缺失：几乎 100% 的小细胞肺癌患者都存在 Rb 功能缺失，这被认为是该亚型肺癌区别于非小细胞肺癌（NSCLC）的最本质特征。
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在许多乳腺癌（HR+/HER2-）中，Rb 基因本身是正常的，但其上游的激酶 CDK4/6 过度活跃，导致 Rb 被持续磷酸化而失效。
针对这一机制开发的 CDK4/6抑制剂（如哌柏西利 Palbociclib），通过抑制激酶活性，让 Rb 恢复到低磷酸化的“刹车状态”，重新锁住 E2F，从而有效抑制肿瘤生长。这一疗法的前提是患者的肿瘤细胞必须保留有野生型的 Rb 蛋白；如果 Rb 本身已缺失（如小细胞肺癌），这类药物通常无效。
里程碑文献
[1] Friend S H, et al. (1986). A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature.
[历史性突破]：首次克隆了 Rb 基因，这是人类分离出的第一个肿瘤抑制基因。
[2] Dyson N, et al. (1989). The human papilloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science.
[机制揭示]：发现了 HPV 病毒 E7 蛋白与 Rb 的直接结合，揭示了病毒致癌的分子基础。