CAR-Treg
CAR-Treg（Chimeric Antigen Receptor Regulatory T cells）是通过基因工程技术，将具有特异性抗原识别能力的嵌合抗原受体（CAR）导入 调节性 T 细胞 (Treg) 中构建而成的工程化细胞。与用于杀伤肿瘤的传统 CAR-T 不同，CAR-Treg 的核心使命是利用其强大的免疫抑制功能，精准地在特定组织中“熄灭”有害的免疫反应。作为现代 细胞治疗 的尖端分支，CAR-Treg 在治疗 移植物抗宿主病 (GvHD)、器官移植排斥以及系统性红斑狼疮等自身免疫病中展现了巨大的临床潜力，标志着免疫治疗从“广谱压制”向“局部增稳”的代际跨越。
技术演进：从多克隆扩增到精准抗原重定向
传统的多克隆 Treg 扩增在临床应用中面临特异性差、稀释效应显著等问题。CAR 技术的引入赋予了 Treg “导航系统”：
- 抗原依赖性归巢： CAR 使 Treg 能够优先富集在目标器官（如移植的肾脏或受攻击的神经组织），在局部形成高密度的抑制区，避免了全身性免疫抑制带来的感染风险。
- 旁观者抑制 (Bystander Suppression)： 当 CAR-Treg 在局部被抗原激活后，它通过分泌 IL-10、TGF-beta 等因子，抑制周边所有针对非相关抗原的效应 T 细胞，实现“区域化维和”。
- 传染性耐受 (Infectious Tolerance)： 激活后的 CAR-Treg 能够诱导局部内源性 APC 细胞 转化为耐受型，进而催化更多常规 T 细胞向 iTreg 转化，形成长期的免疫稳态。
应用景观：对立统一的合成细胞策略
[Image showing the contrast between CAR-T effector function and CAR-Treg regulatory function]
| 特征 | 传统 CAR-T | CAR-Treg |
|---|---|---|
| 核心任务 | 杀伤靶细胞（肿瘤）。 | 抑制免疫反应（自免疫/移植）。 |
| 共刺激域选择 | 4-1BB 或 CD28。 | CD28 (对维护 Foxp3 表达更佳)。 |
| 细胞因子谱 | IFN-gamma, TNF-alpha。 | IL-10, TGF-beta, IL-35。 |
| 临床目标 | 清除病灶，诱导 CRS。 | 诱导 免疫耐受，熄灭炎症。 |
科学挑战：如何防止“维和部队”变质？
作为首席科学家，必须面对 CAR-Treg 最核心的阿喀琉斯之踵：谱系可塑性。
- Th1/Th17 转型： 在极端的促炎环境（如高水平 IL-6）下，Treg 可能会丢失 Foxp3 表达并转化为效应 T 细胞，反而加重疾病。
- 表观遗传锁定： 现代研发重点在于通过 CRISPR 技术敲除 HELIOS 或对 Foxp3 CNS2 区域 进行去甲基化修饰，强制锁定 Treg 的抑制表型。
- 代谢优化： 利用 Akt 抑制剂 或调节脂质代谢，增强 CAR-Treg 在营养匮乏的炎症组织中的存续力。
学术参考文献与权威点评
[1] Bluestone JA, Tang Q. (2018). Treg cells-the next frontier of cell therapy. Science.
[学术点评]：该研究奠定了 Treg 疗法的理论基础，特别强调了从“量”到“质”的特异性转变是临床成功的关键。
[2] MacDonald KN, et al. (2019). Alloantigen-specific regulatory T cells generated with a chimeric antigen receptor. JCI Insight.
[学术点评]：展示了针对 HLA-A2 的 CAR-Treg 在抑制异体排斥中的卓越效能，为器官移植提供了全新的解决方案。
[3] Esensten JH, et al. (2016). CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy. Immunity.
[学术点评]：详述了 CD28 信号在维持 Treg 稳定性中的不可替代性，为 CAR 结构域的选择提供了关键药理学依据。