BCR
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BCR（B-cell Receptor，B细胞受体）是表达于B细胞表面的多蛋白复合物，负责特异性识别抗原并启动B细胞的免疫应答。它由具有抗原结合能力的膜型免疫球蛋白（mIg）与负责信号转导的异源二聚体 Ig-alpha/Ig-beta（CD79a/CD79b）组成。BCR信号轴的完整性决定了B细胞从骨髓发育到外周活化的全过程。在2026年的临床医学中，BCR通路的异常激活被确认为慢性淋巴细胞白血病（CLL）及多种B细胞淋巴瘤的核心驱动机制，而针对该通路的抑制剂（如BTK抑制剂）已成为现代血液肿瘤精准治疗的基石。
分子机制：信号转导的级联反应
BCR信号的启动是高度动态且受严密调控的过程，它将细胞外的抗原结合事件转化为细胞内的核转录程序。
- 识别与交联： 当mIg结合特异性抗原后，BCR发生聚集或构象改变，导致胞内段 ITAM 基序（免疫受体酪氨酸激活基序）暴露并被 Src 家族激酶磷酸化。
- SYK 募集与扩增： 磷酸化的 ITAM 招募 SYK 激酶，SYK 激活后进一步募集接头蛋白并激活 BTK。
- 信号分支分化： 激活的信号流分为：
1. PLC-gamma2 路经：调节钙离子流和 PKC 活化。
2. PI3K 路经：促进细胞存活（通过 Akt）。
3. MAPK/ERK 路经：诱导基因转录和细胞增殖。 - 基础信号（Tonic Signaling）： B细胞即便在无抗原刺激下也维持低强度的 BCR 信号，这是维持B细胞在淋巴组织中存活的必需条件。
临床图谱：BCR信号异常与精准干预
| 病理状态 | BCR信号特征 | 2026年治疗策略 |
|---|---|---|
| 慢性淋巴细胞白血病 | 持续的 Tonic 信号或微环境诱导的 BCR 激活。 | 一线应用 阿卡替尼 或泽布替尼，阻断 BTK 介导的存活信号。 |
| 弥漫性大B细胞淋巴瘤 | CD79a/b 或 MYD88 突变导致信号通路的慢性激活。 | BTK 抑制剂联合 R-CHOP 方案或新型双特异性抗体治疗。 |
| 系统性红斑狼疮 | 针对自身抗原的 BCR 识别障碍及过度应答。 | 应用 贝利尤单抗 (针对BAFF) 间接下调 BCR 敏感度或探索 BTK 抑制剂。 |
治疗策略：从受体到下游激酶的阻断
- B 细胞耗竭疗法： 通过针对 CD20 或 CD19 的单抗（如 奥瑞珠单抗）清除表达 BCR 的成熟 B 细胞，从源头上切断致病轴心。
- BTK 抑制剂演进： 2026 年临床共识强调第二代高度选择性 BTKi 的优越性。针对耐药性 C481S 突变，非共价抑制剂（如吡托布替尼）已成为标准补救方案。
- SYK 抑制剂： 针对部分不依赖 BTK 的 BCR 异常激活（如部分 DLBCL 亚型），SYK 抑制剂展现了独特的治疗潜力。
- 联合治疗范式： “I + V”方案（BTK 抑制剂联合 维奈克拉）通过双重阻断 BCR 存活通路与抗凋亡通路，已在 CLL 中实现深度微小残留病（MRD）阴性。
关键相关概念
ITAM：免疫受体中的关键信号结构域，磷酸化后启动下游生化级联。
BTK：布鲁顿酪氨酸激酶，BCR 信号轴中的“流量闸门”，是最成熟的药物开发靶点。
体细胞超突变：BCR 在生发中心发生的高频突变，旨在提升受体对特定抗原的亲和力。
Tonic Signaling：维持B细胞静态存活的基础信号，不依赖配体结合。
IGHV 突变状态：评估 CLL 预后的重要指标，反映了肿瘤细胞 BCR 的分化起源。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Kurosaki T, et al. (2010/2026 Rev). B cell antigen receptor signaling in health and disease. Nature Reviews Immunology.
点评：该综述奠定了现代 BCR 信号网络的基础架构，是理解 B 细胞激活的核心读点。
[2] Burger JA, Gauld SB. (2018). The B-cell receptor signaling pathway in CLL: from basic concepts to clinical applications. Blood.
点评：详尽阐述了 BCR 信号如何从基础科学转化为改变血液肿瘤临床格局的重磅药物。