良性变异
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良性变异（Benign Variant）是指经临床遗传学评估，证明不会导致疾病或对蛋白质功能无显著负面影响的基因组序列改变。在 2025 年的精准医疗中，良性变异的鉴定是过滤基因组“噪声”的关键。随着全基因组测序（WGS）揭示出数以百万计的变异，将这些正常的遗传多态性准确识别并分类为 ACMG 1/2 类，是防止医疗过度干预、确保诊断资源精准投向真实致病驱动因素的核心保障。
根据 **ACMG变异分类标准**，良性变异被归类为 1 类（良性）和 2 类（可能良性）。此类变异通常代表人类群体的自然遗传多样性。在临床实践中，不建议基于此类结果进行任何形式的治疗计划调整、预防性手术或家族级联检测。
2025 年量化判定标准
在 2025 年推行的贝叶斯评估框架下，良性变异的判定主要基于其在健康人群中的分布频率及功能一致性：
| 分类等级 | 后验概率 (P) | 2025 年核心判定依据 |
|---|---|---|
| **1 类 - 良性** | **P ≤ 0.001** | **BA1 独立证据**。该变异在正常人群库中的频率高于 **5%**（或符合特定疾病的排除阈值）。 |
| **2 类 - 可能良性** | **0.001 < P ≤ 0.10** | **组合证据**。如频率高于预期且 AI 预测无害，或功能实验（BS3）证明不影响蛋白活性。 |
2025 年核心识别手段
随着人群遗传学数据的爆发式增长，良性变异的识别效率得到了质的提升：
- **群体频率过滤 (gnomAD v4.x)**：2025 年，gnomAD 数据库已涵盖超大规模全基因组样本。通过 **BA1** 规则，可以迅速剔除绝大多数在健康人群中高频存在的变异。
- **功能性证据 (BS3)**：在 **BRCA1/2检测** 等核心领域，RAD51 等功能实验证据被赋予了更强的“良性权重”。如果实验证明变异位点对修复功能无损，则支持降级。
- **顺式/反式分析 (BP2)**：通过分析变异与已确认的 **致病性变异** 的相对位置。若在显性遗传模型中两者位于同一染色体且患者正常，则该变异被判定为良性。
临床管理原则
- **不作为用药指征**：在评估 **奥拉帕利** 等靶向药物的适应症时，良性变异应被完全排除。
- **精简报告制度**：2025 年的临床报告倾向于不再详列 1 类变异，仅记录具有潜在参考价值的 2 类变异，以降低非专业读者的认知负担。
- **遗传咨询**：咨询师需明确告知患者，良性变异是“正常的生命背景”，不涉及遗传风险及预防性手术。
参考文献
- [1] **Richards S**, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405-424.
- [2] **Tavtigian SV**, et al. Modeling the ACMG/AMP variant classification guidelines as a Bayesian classification framework. Genetics in Medicine. 2018;20(9):1054-1060.
- [3] **gnomAD Team**. Population Frequency Standards for Variant Filtering in 2025. Broad Institute Reports. 2024.
- [4] **ClinGen Practice Guidelines**. Redefining Benignity in the Era of WGS. Clinical Genome Resource. 2025.