可能致病变异

可能致病变异
Likely Pathogenic Variant (LPV)

! ACMG 4 类（高概率致病）
分类等级	Class 4 (Likely Pathogenic)
判定概率	**0.90 ≤ P < 0.99**
核心特征	证据极强但尚未确证
临床处置	参照 5 类致病变异执行
关联药物	奥拉帕利、靶向药物

可能致病变异（Likely Pathogenic Variant，简称 LPV）在临床遗传学中被定义为具有高度证据支持其可导致疾病，但尚未达到统计学或实验证据确证水平（即 **P ≥ 0.99**）的基因变异。根据 **ACMG变异分类标准**，LPV 被归类为 **4 类变异**（Class 4）。

在 2025 年的肿瘤精准诊断及遗传病筛查中，LPV 的临床管理通常与 **致病性变异**（Class 5）等同。这意味着，如果一名患者在 **BRCA1/2检测** 中被检出 LPV，临床医生通常会建议采取预防性干预措施或启动相关的靶向药物治疗。

2025 年贝叶斯量化标准

随着 **二代测序(NGS)** 及算法的进步，ACMG 在 2025 年进一步规范了 LPV 的贝叶斯概率区间和点数判定：

可能致病变异 (LPV) 的量化证据组合

证据权重组合示例	贝叶斯后验概率 (P)	临床管理建议
1 强 (PS) + 1-2 中 (PM)	**0.90 - 0.95**	**推荐行动**。在大多数临床情境下支持医疗干预。
2 强 (PS)	**0.95 - 0.99**	**高度推荐行动**。仅差微弱证据即可升级为 5 类致病变异。
3 中 (PM) + 2 弱 (PP)	**~ 0.90**	**条件行动**。建议结合患者家族史及临床表型进行深度验证。

临床意义与处置流程

一旦变异被定级为 **Class 4**，其临床处置路径如下：

1. **治疗决策**：对于癌症患者，LPV 通常被视为有效的用药靶点。例如，检出 *BRCA1* LPV 的卵巢癌患者符合使用 **奥拉帕利** 的临床条件。
2. **遗传咨询**：患者的直系亲属应接受级联检测（Cascade Testing），以评估其患病风险。
3. **动态随访**：由于 LPV 尚未达到“确证”级别，2025 年的规范建议每 12-24 个月重新在 **ClinVar数据库** 中查询该变异的定级更新，以防由于新证据的出现导致其降级为 **意义不明变异(VUS)**。

参考文献

• [1] **Richards S**, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the ACMG and AMP. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405-424.
• [2] **Tavtigian SV**, et al. Modeling the ACMG/AMP variant classification guidelines as a Bayesian classification framework. Genetics in Medicine. 2018;20(9):1054-1060.
• [3] **ClinGen Practice Guidelines**. Clinical implementation of Likely Pathogenic (Class 4) variants: 2025 Revision. Clinical Genome Resource. 2025.
• [4] **ACM/ASCO Joint Statement**. Management of hereditary cancer risk based on pathogenic and likely pathogenic variants. Journal of Clinical Oncology. 2024.

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