DNA损伤修复
来自医学百科
DNA 损伤修复 (DDR) 是关于基因组稳定性的**“顶层架构”条目。它是 同源重组修复 (HRR)、非同源末端连接 (NHEJ)、错配修复 (MMR) 等具体机制的上位概念**。
理解 DDR 系统对于肿瘤学至关重要，因为：
癌症的成因：DDR 缺陷导致突变积累（如 BRCA 突变）。
治疗的基石：放疗和化疗本质上都是通过制造超过 DDR 阈值的损伤来杀死癌细胞。
合成致死：PARP 抑制剂等新型疗法正是利用了癌细胞特定的 DDR 缺陷。
DNA损伤修复
DNA 损伤修复（DNA Damage Repair），更准确的学术术语为DNA 损伤应答（DNA Damage Response，简称 DDR），是指细胞用于检测 DNA 损伤、传导损伤信号并启动修复程序的一套复杂的信号网络。
DDR 系统是维持基因组稳定性的根本机制。当 DDR 功能正常时，它能防止致病突变的传递；当 DDR 发生缺陷时，会导致基因组不稳定性（Genomic Instability），这是癌症发生的标志性特征，同时也为利用 合成致死 原理进行靶向治疗提供了机会。
基本信息
| 中文名称 | DNA 损伤修复 / DNA 损伤应答 |
|---|---|
| 英文名称 | DNA Damage Response (DDR) |
| 核心功能 | 维持基因组完整性、诱导细胞周期停滞或凋亡 |
| 主要类型 | 同源重组修复、非同源末端连接、错配修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复 |
| 核心调控蛋白 | ATM, ATR, TP53, CHK1/2 |
| 临床意义 | 放化疗的生物学基础、PARP 抑制剂靶点 |
五大核心修复通路
根据 DNA 损伤类型的不同，细胞会启动特定的修复路径。这是 DDR 系统的核心执行单元：
1. 双链断裂 (DSB) 修复
DSB 是最致命的损伤类型。
2. 单链损伤与碱基错误修复
- 错配修复 (MMR)：
- 碱基切除修复 (BER)：
- 对象：单碱基损伤（如氧化、烷基化）。
- 关键分子：PARP, XRCC1。
- 临床意义：PARP抑制剂 的作用靶点。
- 核苷酸切除修复 (NER)：
- 对象：导致 DNA 螺旋扭曲的大体积损伤（如紫外线造成的胸腺嘧啶二聚体、铂类药物形成的加合物）。
- 缺陷后果：着色性干皮病 (XP)。
DDR 信号传导网络
除了直接“修”的蛋白，DDR 还包含一套严密的“感知-传导-执行”系统：
- 传感器 (Sensors)：负责发现损伤。
- ATM：主要感知 DNA 双链断裂。
- ATR：主要感知 DNA 单链断裂和复制压力。
- 传导器 (Transducers)：负责放大信号。
- CHK2 (由 ATM 激活) 和 CHK1 (由 ATR 激活)。
- 效应器 (Effectors)：决定细胞命运。
- TP53 (p53)：DDR 的枢纽。它能暂停细胞周期（给修复争取时间），或者在损伤无法修复时启动细胞凋亡（牺牲个体，保全大局）。
临床应用
1. 传统放化疗的原理
- 放疗和铂类化疗（顺铂/卡铂）本质上是 DNA 损伤剂。
- 它们制造大量的 DNA 损伤，超过癌细胞 DDR 系统的负荷极限，迫使癌细胞走向凋亡。
- 癌细胞如果携带 DDR 缺陷（如 BRCA 突变），通常对这些疗法更敏感。
2. 合成致死疗法
- 利用癌细胞已有的 DDR 缺陷（如 HRR 缺失），人为阻断另一条代偿通路（如 BER/PARP），实施精确打击。
- 代表药物：PARP抑制剂。
3. 免疫治疗的关联
参考文献
- [1] Jackson SP, Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature. 2009. (DDR 领域的圣经级综述)
- [2] Lord CJ, Ashworth A. The DNA damage response and cancer therapy. Nature. 2012.
- [3] Ciccia A, Elledge SJ. The DNA damage response: making it safe to play with knives. Mol Cell. 2010.