抗心力衰竭药物研发的心肌与激素靶标

　　近年来，虽然抗心力衰竭（HF）药物的研发遇到了困难，但基础科学方面的进展明显扩展了心力衰竭治疗的可能靶标范围，特别是关键的细胞内信号途径的靶标已经成为开发心力衰竭治疗药物的一个重要且有希望的新途径。澳大利亚墨尔本阿尔佛雷德医院的心脏病专家David Kaye博士、Monash大学临床儿茶酚胺的作用。磷酸二酯酶抑制剂米力农（Milrinone）显示对此有短期血液动力学作用，但相关的口服应用研究表明，它增加了患者死亡率。因此，有研究评价了cAMP刺激的另外的方法。

　　如上所示，钙转运缺陷是心肌收缩性降低的关键因素，这一现象的复杂分子机制正在日益得到阐明。如兰尼碱受体（Ryanodine receptor）的蛋白激酶A调节的超磷酸化，引起舒张性钙泄漏，通过肌浆网减弱钙的再摄取。最近，有人介绍一种1,4-苯硫(艹卓) 类衍生物JTV519能稳定兰尼碱受体，提高心肌收缩性，阻滞舒张性钙泄漏。

　　此外，针对心肌收缩性降低，科研人员还开发出两种策略。一类是钙增敏剂，如左西孟坦（Ievosimendan），通过稳定肌钙蛋白C与钙结合时的分子结构，能以剂量依赖的方式改善心肌收缩性。还有一类是心脏肌球蛋白激活剂，能在不改变细胞内钙浓度的情况下增强心肌收缩性。

　　■神经激素靶标

　　肾素。肾素是RAAS活性的上游底物，阻滞前肾素转化到肾素的药物已经开发出来，最新的是瑞士诺华公司开发的药物阿利克仑（aliskiren），瑞士Acte鄄lion公司研制的一种具有很高生物利用度的肾素抑制剂也正处于临床开发中。尽管生物利用度低，但是采用阿利克仑的研究证实，患者血液动力学指标得到改善。

　　血管加压素。众所周知，血管加压素是一种肽激素，在心力衰竭患者中升高。血管加压素系统包含V1A受体（主要调节血管收缩）以及V2受体（抑制利水作用）。例如托伐普坦（tolvaptan）和考尼伐坦（conivaptan）正处于临床研究中。早期试验表明，这些药物能有效地产生利尿作用，使患者临床状态得到改善，体重趋于正常范围。另外，还有可能从这种治疗策略中获益的是那些伴随低钠血症的心力衰竭患者。

　　尾加压素II。尾加压素II（UII）是一种11氨基酸肽，位于一些血管床中，是至今描述最强力的血管收缩物质。这种肽对各种血管床看来具有多种（有时是对立的）血管作用，包括收缩、舒张和非血管活性。在相关研究中，观察到心力衰竭患者心肌的配基和受体的基因表达增加；心力衰竭患者的微循环被UII收缩，而正常人则血管扩张。因此，UII可能与心力衰竭的血管紧张度增强有关。此外，在心力衰竭患者的某些研究中，发现UII的血浆水平升高。已经开发出的UII受体拮抗剂能选择性地阻滞这一系统，已进入临床试验，用于糖尿病性肾病的治疗。

　　肾上腺髓质素。肾上腺髓质素是一种52氨基酸肽，已知其具有血管扩张和抗纤维化作用。肾上腺髓质素类似于较早的能增强脑钠肽作用的中性内肽酶抑制剂，这些肽看来共同具有某些肾上腺髓质素的生理作用。而这也正是神经激素调节的另一种潜在的有用途径。

　　尿钠素尿钠素。是调节肾脏钠和水排泄的内源性肽，在肾脏合成。治疗代谢失调性心力衰竭的人体研究（SIRIUSI和II）证实，它降低了升高的肺压，能利尿和促进尿钠排泄，而没有出现不利的神经激素激活或过度的低血压。