3 帕力卡西託介紹
3.1 藥品名稱
3.2 英文名稱
Paricalcitol
3.3 別名
Paracalcin；Zemplar
3.4 分類
3.5 劑型
3.6 帕力卡西託的藥理作用
帕力卡西託是維生素D類似物，適用於治療副甲狀腺功能亢進，極適合於腎衰長期透析的病人。這類病人多達80%發生繼發性副甲狀腺功能亢進。幾項研究已經表明，靜脈給予骨化三醇，維生素D的活性代謝物可能抑制副甲狀腺激素水平；然而，由於這些藥物經常在病人透析時與碳酸鈣（作爲磷酸結合劑）同用，會進一步加重高血鈣。因此，常常被排除而不能使用。高磷酸血癥是長期透析病人另一個常見的問題，也會被骨化三醇加重。因此，爲治療副甲狀腺功能亢進，研製了帕力卡西託。在體外，帕力卡西託對豬小腸維生素D受體結合的活性小於骨化三醇3.5倍。這種活性在缺乏維生素D的大鼠體內也被觀察到。在這種情況下，帕力卡西託在刺激小腸的鈣運送和運用鈣形成骨方面的活性小於骨化醇10～100倍。在一大鼠慢性腎衰繼發副甲狀腺功能亢進的模型，每天經腹腔給予帕力卡西託75ng，連用8d。抑制血清副甲狀腺激素（PTH）近73%，導致恢復到正常水平，但是並不引起高鈣血癥或增加血清磷酸鹽。帕力卡西託較低劑量雖然效果小但也有效。相似的療效在用骨化醇每天8ng，也可觀察到，但是伴有高鈣血癥和高磷酸鹽血癥。在一項切除副甲狀腺的大鼠研究中，喂以缺鈣或缺磷的飼料，動物經腹腔給予帕力卡西託0.1或1mg，或骨化醇0.1mg連續9d。在這項研究中，帕力卡西託的促進鈣和磷從骨質的吸收活性大約爲骨化醇的1/10，而在抑制PTH的效果則是相等的。在一項臨牀前的腎切除引起尿毒症的大鼠模型，每週3次經腹腔給予帕力卡西託25或100ng；或給骨化醇2或6ng；或安慰劑。評價了對副甲狀腺的生長和對小腸維生素D受體的含量。大鼠在整個研究過程中，被喂以含1.0%鈣/0.8%磷的飼料。高劑量的骨化醇明顯的降低PTH水平，從（52.7±10.2）pg/ml到（25.7±6.7）ng/ml。然而在這個劑量下，骨化醇也引起血清離子化鈣和磷的水平明顯增高。相反，帕力卡西託與高劑量骨化醇一樣有效降低血清PTH時，但不影響血清鈣或磷的水平。帕力卡西託在100ng劑量時，降低PTH水平到（20.7±3.1）pg/ml，並抑制副甲狀腺生長近50%以上。用帕力卡西託治療的大鼠內源性骨化醇的水平，也明顯減低。用更高劑量的骨化醇治療組動物比帕力卡西託治療組顯示維生素D受體增加，這個差別可能由於前述的帕力卡西託治療的大鼠內源性骨化醇減低，而與小腸維生素D受體和血清骨化醇直接有關。這些結果證明帕力卡西託的作用是在副甲狀腺的水平而不是在小腸，故帕力卡西託不會引起高鈣高磷血癥。因此帕力卡西託是一理想的治療副甲狀腺功能亢進的藥物。帕力卡西託在體內也已顯示抑制免疫球蛋白和胸腺淋巴細胞的產生，表明它可能作爲體內的免疫抑制劑。
3.7 帕力卡西託的藥代動力學
對16例血透病人進行了藥動學研究。帕力卡西託在結束血透後按劑量0.04，0.08，0.16或0.24ng/kg靜注。整個治療期間爲4周（共給帕力卡西託12次）。在整個試驗的劑量範圍，帕力卡西託的消除是雙相的，藥動學呈線性。終末消除半衰期從13～30h，但未見藥物蓄積。帕力卡西託最高給藥劑量後，Cmax和AUC0～44分別爲（1605±477）pg/1ml和（20000±2136）pg/ml。Cmax=（1061±117）pg/ml，線性藥動學和雙相消除除了AUC0～∞。成比例的降低和t1/2較短外。一般與腎功能正常者類似。表明帕力卡西託部分的經腎臟途徑消除而有些可能經血透排除。因此帕力卡西託宜用於血透病人。帕力卡西託的排泄主要經肝膽排泄，大約劑量的74%在糞便中，16%在尿中。多劑量連續使用未發現藥物蓄積。
3.8 帕力卡西託的適應證
帕力卡西託適用於預防和治療繼發性副甲狀腺功能亢進伴有慢性腎功能衰竭的病人。在臨牀試驗中，帕力卡西託對透析的慢性腎衰病人在6周內可減少平均副甲狀腺素濃度近30%。
3.9 注意事項
帕力卡西託被列爲妊娠C類藥品。它的安全性在兒童還未確定。帕力卡西託禁忌用於高鈣血癥或確證維生素D中毒的病人。帕力卡西託不應與磷酸鹽或維生素D類藥物同時服用。病人應當充分認識限制飲食鈣和磷的攝人量的重要性。爲控制血清磷的濃度需要限制磷酸鹽藥物並應避免含大量鋁的產品。因爲高鈣血癥增加洋地黃的毒性，如果需要同時服用這兩種藥物需要密切監護。
3.10 帕力卡西託的不良反應
使用帕力卡西託最常見的不良反應包括噁心（13%）、嘔吐（8%）和水腫（7%）。在臨牀研究中有7%的病人因服用帕力卡西託發生不良反應而停藥，而在服用安慰劑的病人中有2%的病人因不良反應而停藥。
3.11 帕力卡西託的用法用量
帕力卡西託由靜脈滴注給藥。開始劑量由0.4μg/kg到1μg/kg（即病人體重70kg爲28到70μg/kg），當透析期間每天給藥不超過1次。劑量高達2.4μg/kg（168μg）已被安全的使用。治療初期，應當經常測定血清鈣和磷（每兩週測1次）。如果開始劑量，療效不滿意，劑量可在2～4周，增加到20～40μg。如果血鈣升高或Ca×P大於75，應當立即減低劑量或停藥，直到這些數據正常後，帕力卡西託治療可由低劑量從新開始。PTH濃度也可用於確定帕力卡西託的最佳劑量和監護治療。測定PTH被推薦爲可靠的確定腎衰病人生物學活性PTH的方法。慢性腎衰病人的PTH濃度範圍不大於非尿毒症的正常上限的1.5到3倍。如果PTH濃度在此範圍或降低30%到60%，則應當維持現在的劑量。如果PTH的濃度升高或降低小於30%，帕力卡西託劑量應當增加；然而，PTH濃度降低大於60%，劑量應當減少。
3.12 專家點評
在三項安慰劑對照研究中，帕力卡西託治療導致慢性腎衰病人在治療開始6周內，PTH降低30%。在三項12周三期臨牀試驗中，帕力卡西託被給予透析病人，開始劑量以0.04μg/kg，每週3次。劑量每週按0.04μg/kg增加，直到PTH濃度由基線降低30%，或小於100pg/ml，或直至觀察到鈣、磷濃度的不良反應。