3 疾病別名
老年結節病,老年人皮膚多發性良性類肉瘤病,老年人Mortimer 病,老年人郝-伯二氏病；老年人伯克肉樣瘤,老年人伯克氏肉樣瘤,老年人肉樣瘤病,老年人肉狀瘤病,老年人類肉狀瘤病,senile multiple benign sarcoidosis ofthe skin
5 疾病分類
老年病科
6 疾病概述
結節病(sarcoidosis)是一種原因未明，病變部位T 淋巴細胞、單核巨噬細胞活化，累及多系統的肉芽腫性疾病。患者以青、中年多見，女性略多於男性。肺內結節病多緩慢起病，開始爲胸悶氣短、活動後氣短加重。可有咳嗽，大多爲乾咳。其他常見全身症狀爲疲乏無力、食慾不振，關節疼痛、低熱等。晚期患者由於肉芽腫纖維囊性變或支氣管擴張，可反覆發生肺部感染而咳痰、咯血。
7 疾病描述
結節病(sarcoidosis)是一種原因未明，病變部位T 淋巴細胞、單核巨噬細胞活化，累及多系統的肉芽腫性疾病。臨牀上以雙側肺門淋巴結腫大及肺受累及最常見，其次爲眼和皮膚受累。病變也可影響其他部位的淋巴結、肝、脾、心臟、腮腺、骨骼等器官。本病的確診有賴於組織病理學證實，併除外結核、真菌感染其他肉芽腫性病變。糖皮質激素是主要治療藥物，可抑制炎症、肉芽腫的形成，緩解臨牀症狀，控制病症的進展。
8 症狀體徵
由於病變侵犯器官不同，結節病表現各異。90%以上的結節病累及肺和胸腔內淋巴結。約2/3 以上患者可無臨牀症狀。甚至個別已有雙側肺門淋巴結腫間質浸潤者也無症狀出現。肺內結節病多緩慢起病，開始爲胸悶氣短、活動後氣短加重。可有咳嗽，大多爲乾咳。其他常見全身症狀爲疲乏無力、食慾不振，關節疼痛、低熱等。晚期患者由於肉芽腫纖維囊性變或支氣管擴張，可反覆發生肺部感染而咳痰、咯血。20%結節病患者可累及眼和皮膚。眼部病變包括虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、結合膜炎和角膜結膜炎等。皮膚以結節性紅斑最爲常見，慢性患者則以斑丘疹、皮下結節皮損爲多。少數結節病可急性起病，表現爲發熱、下肢皮膚結節性紅斑等，嚴重者有多發性關節炎，稱爲Lofgren 綜合徵。此綜合徵在歐洲、高加索更爲常見，預後較好。結節病常累及肝，約佔50%，但很少爲單一臟器受損，故診斷不致很困難。神經系統受累、心肌結節病發生均＜5%，但後者由於可引起心律失常、傳導阻滯和充血性心力衰竭，成爲青年結節病死亡的重要原因。結節病患者，由於組織內肉芽腫炎症，巨噬細胞和上皮細胞分泌促使維生素D 轉換爲活化1，25-(OH)2 維生素D 增多，增加小腸鈣吸收，同時也使血清甲狀旁腺激素減少，致發生高鈣血癥與高尿鈣症，高尿鈣症發生比高鈣血癥爲多。腎結石是腎結節病最常見的表現。據統計我國結節病發生高鈣血癥，高尿鈣症的比例較低。
9 疾病病因
結節病的發現已有100 餘年，但其病因至今未明，可能的病因包括感染、化學因子、藥物、變態反應、免疫及遺傳等因素。目前多數研究集中於探討感染性病因。有的學者認爲結節病的病因是多因素的，本病是在多種因素相互作用下引起的免疫反應，由此導致疾病的發生與發展。也有學者認爲結節病具有其特定的致病因子，入侵途徑極大可能是由呼吸道進入體內，其依據之一是胸內結節病在臨牀上最爲多見。近年來，國外文獻屢有本病的發生與社會因素和環境因素有關的報道，例如有報道，本病在護土中及居住在醫院附近的人羣中發病人數較多，提示本病有某種特定的致病因子。本病也可通過心臟移植手術及骨髓移植而致病。此外，尚有實驗動物被傳播得病的報道，提示本病的病因可能與感染有關。但到目前爲止，尚不能證實本病能在人羣中相互傳染的可能。
10 病理生理
結節病病因至今未明，可能爲一種與持續感染因素、環境因素、免疫因素相關聯的自身免疫性病症。由於結節病與結核病的病理非常相似，近年來國外學者採用聚合酶鏈反應(PCR)檢測結節病標本中的分枝桿菌DNA，使用的兩種PCR 方法分別爲：特異性複合物IS986/IS6100 檢測結核分枝桿菌DNA 和以分枝桿菌groEL 基因保守序列檢測結核分枝桿菌以外的分枝桿菌DNA，結果相當一部分標本中可測出這兩種細菌的DNA，提示該種微生物可能是結節病的病原體，但是這方面的工作尚需進一步的驗證。對某些結節病病例也進行了基因研究，往往趨於多基因表達。某些研究說明HLA-B8 與本病的自然緩解和節結性紅斑有關。結節病肉芽腫的形成：抗原刺激活化T 淋巴細胞，導致TH1 細胞因子產生，如IFN-γ和IL-2，單核細胞趨化因子(MCF)和單核細胞移行因子(MIF)。巨噬細胞由於激惹以及IFN-γ刺激活化，產生IL-12、INF-α、IL-6 及引起其他細胞活化、增殖及聚集的細胞因子，加之在其他的效應細胞如成纖維細胞等作用下，局部形成肉芽腫。炎症部位CD4T 淋巴細胞活化、增多，而周圍血液中T 淋巴細胞數反而下降。活動期患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)中CD4T 淋巴細胞也明顯增多，而CD8T 細胞低於正常，CIM/CD8 比值明顯增高。顯微鏡下結節病病變的特點爲非乾酪性肉芽腫形成。肉芽腫由聚集的巨噬細胞和上皮樣細胞組成。上皮樣細胞相互融合形成朗格漢多核細胞。淋巴細胞多在結節周邊浸潤。肉芽腫趨於在血管、支氣管，特別是淋巴管周圍分佈。在上皮樣細胞胞質內可見到含有鈣和鐵的舒曼體(Schaumann’s bodies)。超微結構可見炎症部位肺泡基底膜受損，Ⅰ型上皮細胞斷裂。肉芽腫可溶解、癒合，也可融合成大結節。大部分肺內肉芽腫位於肺間質內，可導致瀰漫性肺間質損害，晚期可形成肺間質纖維化。結節病可累及支氣管黏膜，造成黏膜的腫脹，管腔狹窄。結節病肉芽腫病理改變沒有特異性，在結核病、麻風病、Crohn 病、原發性膽汁性肝硬化、真菌感染、鈹中毒等也可見到，特別是結核病，因在我國發病率高，更需注意鑑別。結節病除肉芽腫病變外，也可有竈性壞死。但結核病肉芽腫病變在組織內多分佈不均勻，大小不等，且有乾酪性壞死，抗酸染色可找到抗酸桿菌。
11 診斷檢查
12 診斷
確診應依據臨牀表現及活體組織病理學檢查，證實有非乾酪性上皮樣細胞肉芽腫形成。①通過纖支鏡獲取支氣管黏膜活檢標本，具有一定的陽性率；經支氣管肺活檢(TBLB)也有較高的陽性率。②腫大的淺表淋巴結活檢也可確診。若無淺表淋巴結腫大，可作前斜角肌淋巴結活檢。③Kveim 皮膚試驗對診斷有較大意義，但由於不易獲得合適的抗原(脾或淋巴結組織)，加之皮膚試驗需等待4～6周後再取該處皮膚的結節做活檢，費時較長，故近年很少應用。
13 實驗室檢查
4.活動期結節病患者，血清血管緊張素Ⅰ轉換酶(SACE)大多增高，病情緩解時，可逐漸下降恢復正常，復發時又可再度升高。但SACE 在其他肉芽腫性疾病也可增高，爲非特異性診斷指標。
5.結節病患者BALF 淋巴細胞增多，且CD4/CD8 比值增高，這些改變對診斷結節病及病情活動性的判定具有重要價值。
6.67Ga 掃描 是反映結節病活動較敏感的指標。結節病活動期肺泡炎階段，67Ga 攝取量明顯增多，但在其他肉芽腫病、肺炎患者也可升高，因爲檢查費用昂貴，特異性差，現在很少應用。
14 其他輔助檢查
1.胸部X 線 結節病按胸片所見分爲3 期。Ⅰ期：雙肺門淋巴結腫大。Ⅱa期：雙肺門淋巴結腫大伴肺部浸潤。Ⅱb 期：肺間質浸潤，肺門淋巴結無腫大。Ⅲ期：肺纖維化，有散在成簇的纖維囊性改變。CT 和HRCT 能較準確估計結節病的類型、程度和淋巴結的大小。HRCT 對於肺部病變的敏感性更高(圖1，2)
2.肺功能檢查 早期肺功能可正常，以後可發生彌散功能障礙、通氣功能障礙；至肺纖維化時因肺容量進一步減少．則可出現限制性通氣功能障礙。當有嚴重彌散功能障礙、通氣功能障礙時，可發生低氧血癥。
16 治療方案
結節病大都預後良好。Ⅰ期胸內結節病患者，2 年內自行消退者達60%～80%。但是Ⅱ期、Ⅲ期患者自行緩解率減少，Ⅲ期患者僅爲30%，大多最終導致肺纖維化，重者可發生肺心病和呼吸衰竭。一般來說，若2 年後纔開始治療，治療效果甚差，因此應爭取早期治療。糖皮質激素至今仍是治療結節病的首選藥物。在重要器官，如眼、中樞神經、心肌、肺部有瀰漫性結節病變患者，或有脾功能亢進、高鈣血癥時均應選用。糖皮質激素治療相對適應證：①進行性或有症狀的肺門結節病。②有明顯的自覺全身症狀者。③皮膚破潰和淋巴結病變。④關節、鼻、咽和支氣管黏膜病變。一般選用潑尼松或潑尼松龍治療，開始每天用量30～40mg，4～6 周，有效者可逐漸減量，每天20mg 時，可用8～12 周，維持量5～10mg/d，1 年或更長。近年有人對僅有肺內結節病的患者，於口服糖皮質激素減量時，加用吸入糖皮質激素，用量800～1250μg/d，以順利減少口服糖皮素激素用量，從而鞏固療效，減少口服糖皮質激素的副作用。若糖皮質激素無效，也可選用小劑量硫唑嘌呤或甲氨蝶呤等細胞毒藥物。有報道選用氯喹治療皮膚和黏膜結節病者，劑量開始爲500mg，1 次/d、共2 周，以後每天服用250mg，連續應用半年，此種方法尚需進一步驗證。
19 預後
結節病的病程一般呈良性經過，預後較好，約75%患者自行緩解，20%～25%患者出現肺功能永久性損害，5%～10%死亡。死亡原因多爲肺纖維化導致的呼吸衰竭和肺心病。據文獻報道，胸內結節病Ⅰ期損害，病變在2 年內自行消退者約佔80%，Ⅱ期爲65%，Ⅲ期爲30%。一般認爲，胸內結節病病變在診斷後1 年內治療者預後較好，病程超過2 年者，治療效果較差，因此應儘量爭取早期治療。結節病急性起病伴有結節性紅斑及關節炎症者預後較好，自然緩解率高，而伴有肝臟腫大、中樞神經系統病變、心臟病變、上呼吸道炎症、凍瘡樣狼瘡、腎臟鈣質沉着症或肺心病者預後較差，自然緩解率多在25%以下。
21 流行病學
1877 年Hutchinson 首次報道1 例結節病，稱之爲Mortimer 病。1899年，Boeck 首次描述了周圍淋巴結腫大和皮膚結節非乾酪壞死肉芽腫的特徵性改變，稱其爲皮膚多發性良性類肉瘤病(multiple benign sarcoidosis of theskin)。1914 年Schatimann 提出本病爲系統性病症。以後對本病逐漸有更多的認識，1940 年以來稱之爲結節病。結節病呈世界性分佈。由於本病可無任何症狀，又可自行緩解，確切的發病率較難估計，但地區差別甚大。北美、南歐、日本發病率爲10/10 萬～40/10 萬，瑞典最高，爲64/10 萬。黑種人發病率較白種人可高達10～17 倍。既往認爲我國結節病發病率很低，1958 年始報道了第1 例，但到1990 年我國已正式報道了結節病768 例。實際患病人數可能更多。患者以青、中年多見，女性略多於男性。