5 疾病分類
兒科
6 疾病概述
X-連鎖高免疫球蛋白M 血癥(X-linked hyper IgM syndrome，XHIM)爲一較罕見的原發性免疫缺陷病。XHIM 患兒在出生後6 個月～2 歲出現反覆上呼吸道感染，細菌性中耳炎和肺炎，卡氏肺囊蟲肺炎可爲本病最早的表現。胃腸道併發症和吸收障礙也較常見，賈第鞭毛蟲和隱孢子蟲感染可致遷延性腹瀉。扁桃體、皮膚和軟組織感染常見，氣管周圍軟組織感染往往威脅生命。因中性白細胞減少而致持續性口炎和複發性口腔潰瘍。
7 疾病描述
X-連鎖高免疫球蛋白M 血癥(X-linked hyper IgM syndrome，XHIM)爲一較罕見的原發性免疫缺陷病。該病於1961 年首次報道，以反覆感染爲特徵，伴血清IgG、IgA、IgE 水平降低而IgM 正常或升高。部分病人常伴有自身免疫性中性粒細胞減少、血細胞減少和溶血性貧血。儘管其主要的表現爲抗體缺陷，但其基礎缺陷是由於T 細胞異常而導致B 細胞功能障礙，故有人認爲該病屬於嚴重聯合免疫缺陷病的一種。該病的遺傳特徵不同，可分爲X-連鎖和非X-連鎖性；前者佔全部高IgM 血癥的70%；後者佔30%，包括常染色體隱性和顯性遺傳。
8 症狀體徵
1.感染 隨着來自母體的抗體衰減，XHIM 患兒在出生後6 個月～2 歲出現反覆上呼吸道感染，細菌性中耳炎和肺炎，卡氏肺囊蟲肺炎可爲本病最早的表現。胃腸道併發症和吸收障礙也較常見，賈第鞭毛蟲和隱孢子蟲感染可致遷延性腹瀉。扁桃體、皮膚和軟組織感染常見，氣管周圍軟組織感染往往威脅生命。因中性白細胞減少而致持續性口炎和複發性口腔潰瘍。
2.淋巴組織增生和自身免疫性疾病 扁桃體、脾、肝臟等淋巴組織增生和腫大是XHIM 的共同表現。自身抗體的出現與血小板減少，溶血性貧血，甲狀腺功能減退和關節炎有關。
9 疾病病因
很長一段時間裏，人們認爲HIM 是B 細胞內源性缺陷導致的免疫球蛋白轉換障礙，直到1983 年才認識到T 細胞缺陷，不能向B 細胞提供有效的輔助信息與HIM 的發病有密切關係。1991 年使用單克隆技術，發現XHIM 是T 細胞不能表達CD40L 所致。CD40L，基因位於Xq26.3～27，長13kb，由5 個外顯子和參插其間的4 個內含子組成，其表達產物CD40 配體(CD40L)屬腫瘤壞死因子(TNF)超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，主要以叄倍體形式表達在活化的CD4+T 細胞上。
CD40L 基因突變的數據庫已建立，在75 個突變中，42 個爲編碼區單個核苷酸置換(大多爲錯義突變)，導致氨基酸置換和過早轉錄終止。其他突變類型有插入、大片基因缺失和非框架缺失。突變熱點主要集中在第5 號外顯子。
10 病理生理
CD40L 與B 細胞上CD40 結合是產生記憶B 細胞，組成生髮中心的關鍵信號，並促進IgM 類別轉化爲IgG、IgA 或IgE。T 細胞通過CD40L 與巨噬細胞和樹突狀細胞CD40 結合，可誘導其分泌IL-12，形成對細胞內微生物的免疫應答。
CD40L 基因突變的結果改變了CD40L 蛋白的晶體結構，使其與CD40 分子結合位點不能有效暴露，或增強該區的厭水性，從而不能與CD40 分子結合，導致T 細胞依賴抗原的再次免疫應答障礙。因此，患者易發生細菌、卡氏肺囊蟲和隱孢子蟲感染。
11 診斷檢查
診斷：臨牀反覆嚴重感染的特點，加之血清IgM 增高和IgG、IgA 降低，以及外周血象的相應改變等可確診。
實驗室檢查：
1.免疫球蛋白 血清IgG、IgA、IgE 缺乏或明顯降低，極個別病人血清IgA和IgE 可升高者，血清IgM 水平正常或高達1000mg/ml，呈IgM 多克隆擴增。IgM增高與反覆和慢性刺激有關，而不是CD40L 缺陷的直接結果。T 細胞依賴性抗原(如噬菌體φx174)抗體反應示IgM 抗體反應降低，無IgG 抗體形成。B 細胞受抗原刺激後，表面IgM 的V 區突變率減少，影響其親和性和特異性。
2.外周血T 細胞和B 細胞 外周血B 細胞數和表達膜IgM、IgD 正常，偶然可同時表達IgM 和IgG，不表達其他類型免疫球蛋白。總T 細胞數量和亞羣百分率均在正常範圍，但T 細胞增殖反應降低。
3.其他檢查 50%的患兒呈現持續性或週期性的中性白細胞減少，25%的患兒由於自身抗體導致貧血及血小板減少症。
4.CD40L 檢測 用可溶性CD40 配體(CD40L)的受體或抗CD40L 單克隆抗體檢測活化CD4+T 細胞上有無CD40L 表達，該分子表達陰性可診斷爲XHIM。新生兒期T 細胞CD40L 分子呈生理性表達低下，應在19～28 周後才進行此類檢查。CD40L基因突變的分析可明確診斷，也可用於產前診斷和發現女性疾病攜帶者。
其他輔助檢查：
13 治療方案
每月按500mg/kg 輸注IVIG 對減少感染的頻度和嚴重程度十分重要。如果患兒反應欠佳，可加大IVIC 輸注的量和頻率。爲了防止支氣管擴張等併發症的發生，血清IgG 水平應保持在正常IgG 範圍的高限。常規輸注IVIG 可使血清IgM水平降低或正常化，恢復正常生長，臨牀症狀消失；部分患兒的中性白細胞減少症得到緩解。磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(複方新諾明)預防性治療，以防止發生卡氏肺囊蟲肺炎。持續性中性白細胞減少症可用非格司亭(G-CSF)治療。併發淋巴細胞增生，關節炎或其他自身免疫性疾病，對IVIG 無反應的患兒可採用激素治療。
15 預後及預防
預後：總體來講，X-HIM 的預後比XLA 差。自身免疫性疾病、腸道疾病、中性白細胞減少症以及惡性腫瘤發病率很高，增加了該病額外的病死率。因此應及早進行骨髓移植。
預防：
1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統，特別是在孕早期，可使包括免疫系統在內的多系統受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，儘可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養，及時治療一些慢性病。
2.遺傳諮詢及家族調查 雖然大多數疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳諮詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性；如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對於抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對於某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發現有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。
3.產前診斷 某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些聯合免疫缺陷病；胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯無丙種球蛋白血癥、嚴重聯合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。本症是一種相對罕見的疾病，但早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳諮詢(產前診斷甚至宮內治療)非常重要。