《Nature Medicine》7月15日在线发表一项针对SOD1肌萎缩侧索硬化症的1期临床试验。研究对象是RAG-17，一种靶向SOD1的小干扰RNA药物，使用辅助寡核苷酸偶联平台以增强中枢神经系统递送。论文将其定位为早期安全性和转化研究，而不是疗效确证研究。
ALS是一种致死性神经退行性疾病，部分病例与超氧化物歧化酶1基因突变有关。SOD1突变可产生异常折叠蛋白，被认为通过获得性毒性机制促进运动神经元退变。降低突变SOD1表达因此成为这一亚型ALS的重要治疗思路。既往已有靶向SOD1 mRNA的反义寡核苷酸药物tofersen获得加速批准，RAG-17则尝试以siRNA方式实现更持久的基因沉默。
在临床前部分，研究者称RAG-17在SOD1G93A ALS啮齿动物中挽救运动神经元退变、延缓疾病进展、保留运动功能并延长生存；即便在疾病较晚阶段治疗也观察到作用。在食蟹猴实验中，鞘内注射RAG-17可使中枢神经系统SOD1 mRNA和脑脊液SOD1蛋白出现剂量依赖、持续下降。
首次人体试验共纳入6名SOD1-ALS患者，分为两个队列。第一队列3人起始剂量为60毫克，总共接受7次给药；第二队列3人起始剂量为90毫克，总共接受6次给药。剂量随后以30毫克递增，维持剂量为150毫克5人、180毫克1人。研究报告称，主要安全性终点达到，显示可接受的安全性和耐受性。
治疗期间，2名患者发生治疗相关不良事件，占33%，包括肌肉震颤和丙氨酸转氨酶升高，均为轻至中度并已缓解。研究未报告严重不良事件，也未在实验室指标、生命体征、ALS功能评分、体格或神经系统检查、电图等方面发现其他有临床意义的变化。
次要终点显示，第一队列第240天脑脊液SOD1较基线下降69%，第二队列第210天下降56%；血浆神经丝轻链分别下降62%和52%。截至研究结束，无患者需要有创机械通气或死亡。作者认为，这些结果支持继续评价RAG-17用于SOD1-ALS的临床开发。需要强调的是，该研究样本量仅6例，主要目的为安全性和生物标志物观察，不能据此判断长期临床获益。
原文链接：http://www.nature.com/articles/s41591-026-04491-7
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