费城儿童医院 (CHOP)、圣犹大儿童研究医院 (St. Jude) 和儿童肿瘤学小组 (COG) 的研究人员今天宣布，他们对 T 系急性淋巴细胞白血病(T-ALL) 的理解发生了重大转变，T-ALL 是一种侵袭性强且风险高的癌症，而 T-ALL 则通常由 DNA 非编码部分的基因变化所驱动。这项合作研究由 Gabriella Miller Kids First 儿科研究计划 (Kids First) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 共同基金资助，今天发表在《自然》杂志上。
许多患有 T-ALL 的儿童、青少年和青年患者通常对初始治疗反应良好。然而，复发或患有难治性疾病的患者往往面临可怕的预后。鉴于该疾病的侵袭性和快速进展，以及对 T-ALL 遗传基础的了解有限，研究人员认为迫切需要新的有效诊断和治疗方法。
这篇论文首次突破了之前的障碍，全面分析了整个基因组，揭示了 1300 多名患有 T-ALL 的儿童、青少年和年轻人的关键见解。这些发现是一项重大的临床进步，因为治疗 T-ALL 的目标是防止复发，这需要识别风险最高的患者。这些数据现在可以对T 细胞白血病患者进行风险分层，识别出复发风险较高的患者，以便我们用更新或替代的药物治疗他们。”
David T. Teachey 医学博士，主治医师，CHOP 儿童癌症研究中心临床研究主任，COG 急性淋巴细胞白血病疾病委员会主席
先前的研究无法确定 T-ALL 中的重要基因变化，因为它们专注于编码基因组，即 DNA 中编码蛋白质的部分，蛋白质是细胞的组成部分。然而，只有 1% 的 DNA 是编码的，而其余 99% 被称为非编码。
科学家们曾经认为非编码区毫无用处，但现在他们认识到，它在调节生物过程中起着关键作用。它向细胞发出信号，告知何时产生某些蛋白质，就像过街护卫帮助人们安全过马路一样。
在本研究中，研究人员研究了 1300 多名接受 COG AALL0434 临床试验治疗的患者，并对每位患者的肿瘤和非肿瘤基因组进行了测序。虽然研究人员此前怀疑 T-ALL 中的非编码 DNA 发挥了重要作用，但这项研究的结果首次大规模证实了这一点。
研究发现，驱动 T-ALL 癌细胞的基因变化中约 60% 是非编码变化。这从根本上改变了研究人员对 T-ALL 的看法，使人们更好地了解疾病生物学。这导致了创新治疗方法的出现，包括 CHOP 和圣犹达儿童医院开发的新免疫疗法。
传统上，T-ALL 患者根据其治疗反应和免疫表型按风险进行分类，其中将细胞表面蛋白作为诊断检查的一部分。虽然细胞表面蛋白表达有助于定义 T-ALL 亚型，但它在持续识别哪些患者预后良好方面尚未被证明是有效的。新的综合数据揭示了原因，强烈表明基因组方法应取代当前的免疫表型分类。因此，研究人员开发了结合遗传学和治疗反应的模型，以准确地对 T-ALL 患者进行风险分层，目前正在使用下一次 COG T-ALL 试验的患者样本验证结果。
“这些非编码变化如此之多，其中有多少是增强子扰动事件，无论是劫持或增选现有增强子，还是产生新增强子的变化，这令人震惊，”圣犹大儿童研究医院综合癌症中心副主任兼病理学系成员、医学学士查尔斯·穆利根 (Charles Mullighan) 表示。“我们现在有一个更强大的框架，可以将这些改变带回实验室，现在我们有了更好的信息来建立正确的模型来了解生物学，然后测试治疗方法。我们有非常明确的信息，这些是人们需要关注的改变类型，以建立诊断测试。”
研究人员能够将 T-ALL 分为 15 种具有不同基因表达和基因组驱动因素的亚型，包括以前未定义的亚型。他们改进了已知亚型的分类，并表明驱动病变、其他基因变化和原始细胞类型共同决定了基因组亚型以及疾病的临床和生物学特征。他们还观察到基因变异类型与 T-ALL 的结果之间存在显著联系。这一新观察结果表明，不仅癌细胞中哪个基因发生了变异，而且基因变异的方式也有助于确定预后和治愈机会。
Teachey 表示：“未来的研究必须继续确定这种方法的更广泛应用。这些发现为改善患者治疗效果和治愈更多患有 T-ALL 的儿童和成人提供了强有力的路线图。”
