Pyrotinib
吡咯替尼（Pyrotinib，商品名：艾瑞妮/Irene）是一种口服、不可逆的 泛-ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它能够同时靶向人表皮生长因子受体 1（EGFR）、HER2 及 HER4。与第一代可逆性 TKI（如拉帕替尼）不同，吡咯替尼通过与受体胞内激酶区的 ATP 结合位点共价结合，实现持久且强效的信号阻断。在 2026 年的诊疗共识中，吡咯替尼联合 卡培他滨 已成为曲妥珠单抗治疗失败后的标准二线方案，尤其在针对 乳腺癌脑转移 的小分子穿透性研究中具有显著的临床获益证据。
分子机制：全通路垂直打击
吡咯替尼的作用机制不仅在于“精准”，更在于“彻底”。
- 不可逆共价结合： 吡咯替尼含有一个特殊的受体反应位点，能与 ErbB 家族受体胞内区激酶结构域的半胱氨酸残基形成共价键。这种结合无法被高浓度的 ATP 竞争性解离，确保了受体被永久灭活，直至新受体蛋白合成。
- 泛-ErbB 广谱阻断： 通过同时抑制 HER2 和 EGFR，吡咯替尼能够有效切断 HER2 阳性细胞中最主要的信号通路（PI3K/AKT 和 RAS/MAPK），并防止由于旁路受体代偿引起的耐药。
- 穿透血脑屏障： 作为小分子化合物，吡咯替尼在药代动力学上展现了优于大分子单抗的 CNS（中枢神经系统）穿透能力，能够直接进入脑实质抑制 HER2+ 脑转移灶的增殖。
临床图谱：基于 PHENIX 与 PHOEBE 研究
| 关键试验 | 比较方案 | 2026 临床获益 |
|---|---|---|
| PHOEBE 研究 | 吡咯替尼+卡培他滨 vs 拉帕替尼+卡培他滨 | 中位 PFS 显著延长（12.5m vs 6.8m），确立国产二线新标杆。 |
| PHENIX 研究 | 针对曲妥珠单抗经治失败后的二线治疗 | ORR 达 68.6%，显著降低了脑转移发生的风险。 |
| 脑转移亚组 | 真实世界证据 | 对初诊及进展性脑转移患者均显示出较高的颅内病灶控制率。 |
治疗策略：全病程管理与副作用防控
- 推荐方案： 吡咯替尼 400mg，每日一次口服，联合卡培他滨。2026 年临床趋势亦在探索吡咯替尼与 曲妥珠单抗（双靶）及化疗的三联方案用于一线强化。
- 腹泻管理 (Core Side Effect)：
由于对 EGFR 的强力抑制，约 90% 的患者会出现不同程度的腹泻。2026 管理共识 强调：必须预备 洛哌丁胺 或 蒙脱石散，在首次给药时即告知患者“早期干预、剂量调整”的原则。 - 跨线使用： 在 T-DXd 治疗失败后，吡咯替尼方案仍作为重要的后线挽救手段，提供生存获益。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Xu B, et al. (2021). Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE). The Lancet Oncology. 2021;22(3):351-360.
[点评]：该项 III 期研究是吡咯替尼获批及进入医保的最核心依据，证明了二代 TKI 在疗效上对一代的代际跨越。
[2] Ma F, et al. (2017). Pyrotinib combined with capecitabine in women with HER2-positive metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2017;35(27):3105-3114.
[点评]：早期 I/II 期研究阐明了吡咯替尼在曲妥珠单抗经治失败后的强效缓解率。