ERBB4
ERBB4（Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 4），常被称为 HER4，是 EGFR（ErbB）受体酪氨酸激酶家族的第四位成员。与该家族中无激酶活性的 HER3 不同，ERBB4 拥有完整的酪氨酸激酶活性，且结合配体谱最为广泛（包括 Neuregulins, Betacellulin 等）。ERBB4 在生物学上独树一帜：它不仅介导经典的细胞质信号级联（PI3K/AKT, MAPK），还能经历受体膜内蛋白水解 (RIP)，其释放的胞内结构域（ICD）可转位入核，作为转录共调节因子发挥作用。在肿瘤学中，ERBB4 扮演着复杂的“双面角色”：在黑色素瘤和非小细胞肺癌中，其体细胞突变表现为驱动性癌基因；而在某些乳腺癌亚型中，其高表达却与细胞分化和较好的预后相关。
分子机制：激酶激活与核转位双轨制
ERBB4 拥有比 EGFR 和 HER2 更为复杂的信号转导模式，这主要归因于其独特的异构体剪接和蛋白酶解过程：
- 配体结合与二聚化： ERBB4 结合神经调节蛋白（Neuregulins/Heregulins）等配体后，构象改变，优先与 HER2 形成异源二聚体（这是信号最强的组合），也可形成同源二聚体。这激活了其胞内激酶域，磷酸化酪氨酸残基，启动 PI3K/AKT 和 MAPK 信号。
- JMa/JMb 异构体与 RIP 过程： ERBB4 存在两种近膜区异构体。
- JMa 型： 含有 TACE (ADAM17) 酶切位点。配体刺激后，TACE 切割其胞外域，随后 γ-分泌酶 (Gamma-secretase) 在跨膜区进行第二次切割（受体膜内蛋白水解，RIP）。
- JMb 型： 不含 TACE 切位点，无法发生 RIP。 - 核内信号 (Nuclear Signaling)： JMa 型经 RIP 释放出可溶性的胞内结构域（s80 ICD）。s80 含有核定位信号，进入细胞核，与转录因子（如 YAP, STAT5A, ERα）结合，调节基因表达。这种核内功能通常与细胞分化、生长停滞甚至凋亡相关，解释了其在乳腺癌中潜在的抑癌作用。
临床景观：突变驱动与预后分歧
ERBB4 的临床意义高度依赖于具体的癌种和变异类型（扩增 vs 突变 vs 过表达）。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 皮肤黑色素瘤 | 体细胞突变 (~2-3%) | 发现多个错义突变（如 E872K, E836K）主要位于激酶结构域。这些突变增强了激酶活性，被证实是黑色素瘤的驱动基因，促进肿瘤细胞增殖和存活。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 突变 / 融合 | ERBB4 突变在肺癌中发生率约 1-2%。罕见的 EZR-ERBB4 等融合基因也被报道。这些变异通常与吸烟史无关，且可能对泛 HER 抑制剂敏感。 |
| 乳腺癌 | 过表达 / 异构体差异 | 预后悖论：在 ER+ 乳腺癌中，高水平的 ERBB4 表达通常预示较好的预后和对内分泌治疗的敏感性（与促进分化有关）。但在 HER2+ 乳腺癌中，ERBB4 可能作为 HER2 的配偶体协助致癌信号。 |
| 中枢神经系统肿瘤 | 突变 | 在部分胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤中发现激酶域突变。 |
治疗策略：泛 HER 抑制剂的应用
目前尚无专门针对 ERBB4 的单靶点药物，但由于激酶结构域的高度同源性，现有的靶向 EGFR/HER2 的药物对 ERBB4 亦有效。
- 泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂 (Pan-HER TKIs)：
Afatinib (阿法替尼)、Neratinib (奈拉替尼) 和 Dacomitinib。
*机制：这些不可逆抑制剂能共价结合 ERBB4 的激酶活性位点（通常是 Cys803），强效抑制其磷酸化。
*临床数据：在“篮子试验”（如 SUMMIT）中，Neratinib 在携带 ERBB4 突变的实体瘤患者（包括肺癌、乳腺癌）中显示出了客观缓解率。 - 抗体疗法：
虽针对 EGFR 和 HER2 的抗体（如 Cetuximab, Trastuzumab）主要通过破坏异源二聚体间接影响 ERBB4，但直接靶向 ERBB4 的抗体目前多处于临床前研究阶段。 - NRG1 融合的间接靶向：
在 NRG1（ERBB4 配体）融合阳性的肿瘤中，ERBB4 通常作为主要的下游信号接收器被过度激活。针对 ERBB2/ERBB3 的抑制剂（如 Afatinib, Zenocutuzumab）在这些肿瘤中显示出疗效，其部分机制涉及阻断 NRG1-ERBB4 轴。
关键关联概念
- Neuregulins (NRGs)： ERBB4 的主要高亲和力配体，介导自分泌或旁分泌激活。
- RIP (受体膜内蛋白水解)： ERBB4 特有的信号传递方式，产生核定位片段。
- HER2： ERBB4 最喜欢的二聚化伙伴，HER2-HER4 二聚体信号极强。
- YAP (Yes-associated protein)： Hippo 通路效应子，在核内与 ERBB4-ICD 结合调控转录。
学术参考文献与权威点评
[1] Prickett TD, et al. (2009). Analysis of the tyrosine kinase gene family reveals somatic mutations in ERBB4 in human melanoma. Nature Genetics.
[学术点评]：里程碑式发现。首次系统性地通过全激酶组测序在黑色素瘤中鉴定出 ERBB4 突变（19%），并证明其具有致癌转化能力，确立了 ERBB4 作为驱动基因的地位。
[2] Carpenter G. (2003). ErbB-4: mechanism of action and biology. Experimental Cell Research.
[学术点评]：经典综述。详细阐述了 ERBB4 独特的生物学特性，包括其配体特异性、异构体剪接以及受体膜内水解（RIP）产生的核信号机制。
[3] Hyman DM, et al. (2018). HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature.
[学术点评]：SUMMIT 篮子试验。虽然标题侧重 HER2/3，该研究实际上评估了 Neratinib 在泛 HER 突变（包括 ERBB4）实体瘤中的疗效，提供了重要的临床证据。
[4] Junttila TT, et al. (2000). Cleavable ErbB4 isoform in estrogen receptor-regulated growth of breast cancer cells. Science.
[学术点评]：机制研究。发现了 ERBB4 异构体（可剪切型）在核内作为 ERα 共激活因子的功能，解释了为何 ERBB4 在 ER+ 乳腺癌中促进生长但在其他背景下抑制生长的矛盾。
[5] Soung YH, et al. (2006). Somatic mutations of the ERBB4 kinase domain in human cancers. International Journal of Cancer.
[学术点评]：早期筛查。在肺癌、胃癌等多种肿瘤中筛查并发现了 ERBB4 激酶域突变，虽然频率较低，但扩展了我们对其作为泛癌种靶点的认知。