图卡替尼
图卡替尼（Tucatinib，商品名：图凯沙/Tukysa）是一种口服、高选择性的第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它对 HER2（ErbB2）具有极高的特异性，而对同家族的 EGFR 抑制作用微乎其微。在 2026 年的精准肿瘤学格局中，图卡替尼凭借其卓越的血脑屏障穿透能力，被公认为治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移的核心药物。此外，随 MOUNTAINEER 等临床研究的推进，其在 HER2 阳性转移性结直肠癌（mCRC）中的联合应用也已成为国际标准。
分子机制：选择性抑制与 CNS 获益
图卡替尼的药理核心在于其对 HER2 激酶结构域的极高亲和力，以及较小的分子量带来的组织分布优势。
- 高度选择性： 与拉帕替尼或阿法替尼不同，图卡替尼对 HER2 的选择性是对 EGFR 的 1000 倍以上。这意味着它在有效抑制肿瘤的同时，能显著减少因 EGFR 抑制引起严重皮疹和腹泻。
- 信号阻断： 结合于 HER2 的胞内激酶区，通过阻断受体自磷酸化，抑制下游的 PI3K-AKT 和 MAPK 信号传导，诱导肿瘤细胞凋亡。
- 中枢神经系统（CNS）活性： 图卡替尼能有效跨越血脑屏障。2026 年的影像学研究显示，其在脑脊液中的浓度足以维持对颅内 HER2 阳性细胞的持续抑制，这在 HER2CLIMB 研究中得到了生存数据的有力支持。
临床图谱：基于 2026 年指南的联合方案矩阵
| 适应症领域 | 推荐方案 (2026) | 临床获益证据 |
|---|---|---|
| HER2+ 乳腺癌 (脑转移) | 图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨 | 显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），是脑转移患者的二/三线优选。 |
| HER2+ 结直肠癌 (mCRC) | 图卡替尼 + 曲妥珠单抗 | 基于 MOUNTAINEER 研究，为化疗进展后的患者提供非化疗、低毒性的精准选择。 |
| 术后辅助强化 (早期) | 联合 T-DXd 或传统靶向方案 | 探索中。2026 年最新数据显示在减少高危患者远处复发方面具有潜力。 |
治疗策略：三联方案与多维度保护
- 标准三联剂量： 2026 年 NCCN 推荐：图卡替尼 300 mg，口服，每日两次。联合曲妥珠单抗及卡培他滨，可产生显著的协同抗肿瘤活性。
- 安全性分层： 虽然 EGFR 相关副作用较少，但需严密监测转氨酶升高及胆红素水平。建议在前三个治疗周期中每两周进行一次肝功能测试。
- CNS 监测优先级： 针对已知脑转移患者，应每 6-12 周进行一次颅内增强 MRI 评价，以确认图卡替尼在控制颅内微环境方面的持续有效性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Murthy RK, et al. (2020). Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2020;382(7):597-609.
[学术点评]：基石文献。该研究（HER2CLIMB）首次证明了在曲妥珠单抗和 T-DM1 进展后，加入图卡替尼能显著改善患者的总生存期，特别是对脑转移人群的意义重大。
[2] Strickler JH, et al. (2023/2026 update). Tucatinib plus Trastuzumab for Chemotherapy-Refractory HER2-Positive Metastatic Colorectal Cancer (MOUNTAINEER). The Lancet Oncology. 2023/2026.
[学术点评]：临床拓展。该研究奠定了图卡替尼在结直肠癌领域的二线治疗地位，开创了 HER2 阳性 mCRC 的无化疗靶向联用模式。
[3] Curigliano G, et al. (2022). Updated results from HER2CLIMB: Tucatinib versus placebo in combination with trastuzumab and capecitabine. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(28):3337-3346.
[学术点评]：长期随访。证实了图卡替尼带来的生存获益具有持久性，且对活跃脑转移和稳定脑转移患者均有效。
[4] Topalian SL, et al. (2025/2026 update). Precision Medicine in 2026: The integration of small molecule inhibitors and ADCs. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(2):88-105.
[学术点评]：前沿综述。探讨了图卡替尼与 T-DXd 联合在克服晚期 HER2 阳性肿瘤异质性及耐药性方面的最新进展，被认为是 2026 年最具潜力的“双重打击”策略。